Cell子刊：细菌群体感应“借道”酵母，山东大学团队破解代谢调控难题

在微生物合成生物学领域，如何让细胞“自觉”平衡生长与生产，一直是个棘手的问题。细菌通过群体感应（QS）系统能根据自身密度自动调节基因表达，但这种高效的调控机制在酵母等真核微生物中却长期“水土不服”——关键原因在于，细菌常用的酰基高丝氨酸内酯信号分子，其合成离不开真核细胞几乎不存在的酰基载体蛋白通路。

近日，山东大学侯进教授与查尔姆斯理工大学陈云教授团队在《Trends in Biotechnology》上发表题为《A bacterial-derived quorum-sensing platform enables dynamic metabolic control in yeast》的研究成果。该团队成功将细菌来源的RpaI/RpaR群体感应系统“移植”到酿酒酵母中，通过构建双功能级联电路，实现了转录激活与抑制的自主切换，为真核微生物的动态代谢工程提供了全新工具。

研究团队首先厘清了细菌QS系统在酵母中失效的根源：传统LuxI型合酶需要酰基-ACP作为底物，而酵母的I型脂肪酸合酶将ACP包裹在复合物内部，外源酶无法利用。为此，他们转而采用来自沼泽红假单胞菌的非经典RpaI/RpaR系统——它以酵母内源存在的对香豆酰辅酶A和S-腺苷甲硫氨酸为原料，生成对香豆酰高丝氨酸内酯（pC-HSL），成功绕开了代谢屏障。通过优化RpaR-AD的启动子强度及RpaO结合位点数量（最多6个串联重复），团队将电路的动态响应范围提升至48.3倍，检测阈值低至0.004 mM，性能远超以往基于α因子或细胞分裂素的QS系统。

进一步，团队将QS感应与GAL调控级联及CRISPR干扰技术结合，构建了双功能级联平台。在虫草素合成中，该平台延迟了有毒产物的合成时间，使产量提升1.7倍且减轻了生长抑制；在香叶醇生产中，级联放大电路将产量推高至242 mg/L，是传统GAL诱导系统的3倍；而在3-羟基丙酸（3-HP）生产中，系统同时激活合成通路并动态抑制竞争性的脂肪酸合酶FAS1，使产量达到4.32 g/L。这一策略展现出在多种化学品合成中的广泛适用性，也为真核细胞工厂的智能化调控开辟了新路径。