Cell丨小鼠大脑社交与危险的嗅觉地图

撰文丨易

哺乳动物主要嗅觉系统能够检测环境中种类繁多的化学信号，这对于感知食物、捕食者和同类至关重要。长期以来，嗅觉研究的一个核心问题是，这些具有生理学意义的嗅觉信息是如何在嗅觉系统中被系统地编码和组织的。在系统中，每个嗅觉感觉神经元仅表达一种嗅觉受体，其轴突会精准地投射到嗅球的特定肾小球位置，从而形成空间上的嗅觉图谱。然而，过去的研究受限于技术手段，仅对一小部分嗅觉受体在嗅觉上皮和嗅球中的分布进行了描绘，缺乏对近完整受体库的空间位置和功能活动的全景式解析。特别是，对于天然的社会性或天敌性气味如何激活这些既定的空间图谱，我们知之甚少。因此，构建一个全面的分子和功能图谱，以揭示嗅觉系统的空间组织原理及其与生态相关气味检测之间的关系，是领域内亟待解决的关键问题。

近日，美国哈佛大学Catherine Dulac、Xiaowei Zhuang和Bogdan Bintu在Cell期刊上发表题为Spatial organization and detection of social odors in mouse primary olfactory system的研究论文，利用MERFISH空间转录组技术，首次绘制了小鼠嗅觉系统中嗅觉受体的完整空间分布与投射图谱，揭示了嗅觉感觉神经元在嗅觉上皮中以两个正交梯度（中央-外周、顶端-基底）组织，并精确映射至嗅球对应轴向的拓扑原则，同时发现了不同生态学气味（如天敌、社交气味）会特异性激活嗅觉上皮和嗅球中不同的空间功能区域。

首先，研究团队使用了一种超高分辨率空间转录组学技术（多重纠错荧光原位杂交，MERFISH），对小鼠嗅觉上皮中近完整的嗅觉受体库进行了单细胞水平的空间定量分析。该方法克服了受体间高序列相似性的技术难题，实现了对约1100种受体的精确定位。结果首次全景式地揭示，嗅觉感觉神经元在嗅觉上皮中的分布并非以往认为的离散分区模式，而是形成了一个沿中央-外周轴的连续环形梯度，以及一个此前未被系统描述的、沿顶端-基底轴的连续层状梯度，从而构建了一个前所未有的、连续且精细的嗅觉受体空间分布图谱。

随后，研究团队利用MERFISH技术对嗅球进行系统性的三维成像和重建，将嗅觉受体在轴突终末（肾小球）中的表达进行定位，构建了受体在嗅球中的投射图谱。通过将上皮中的受体位置与其在嗅球中的投射点进行系统性关联，发现了一个精确的拓扑映射关系：嗅觉上皮中的中央-外周位置梯度，被忠实地转化为嗅球中沿背-腹轴的投射梯度；而上皮中顶端-基底的位置梯度，则被转化为嗅球中沿前-后轴的投射梯度。这一发现从根本上阐明了嗅觉信息从外周感受器到中枢第一级站点的空间信息传递遵循着严格的双轴对应规则。

在此基础上，为了探究这种空间组织如何编码具有生物学意义的气味，研究团队创造性地将MERFISH与单分子荧光原位杂交（smFISH）相结合，通过检测神经元活性标记基因Egr1，在完整组织中原位、高通量地测量了数百种嗅觉受体对特定气味分子的反应。结果清晰显示，不同类别的生态学相关气味会激活截然不同的、特异性的空间域。例如，天敌（猫）气味主要激活位于嗅觉上皮外周环带的受体，这些受体在嗅球中则投射到一个狭窄的中间背-腹带；而社会性气味（如雄性气味）激活的受体分布更广，在嗅球中形成背侧和腹侧两个主要激活区域。重要的是，研究发现母鼠对幼崽气味的敏感性显著高于处女鼠，这种行为状态的依赖性体现为：一组特定的嗅觉受体在母鼠中被选择性激活，且这些受体的轴突集中投射到嗅球背侧的一个特定亚区，这为嗅觉编码受内部生理状态调节提供了直接的解剖学证据。

然后，为了探索这种精确空间组织背后的分子机制，研究团队系统整合了已发表的单细胞RNA测序数据，将大量与轴突导向、转录调控和细胞信号相关的非受体基因的表达谱，映射到MERFISH生成的空间坐标上。这一分析成功地鉴定出多个已知和全新的候选分子，其表达呈现出与受体空间梯度高度匹配的连续变化模式。例如，轴突导向分子Nrp1、Robo2和转录因子Nfia、Nfib等基因的表达，在上皮和嗅球中均形成了与受体分布相呼应的梯度，从而在分子层面为嗅觉拓扑图谱的建立提供了潜在的调控网络和线索。

总而言之，本研究通过综合分析空间、投射和功能数据，发现小鼠初级嗅觉系统是一个高度有序的双轴映射系统，其精确的空间组织由受体的基因组位置、序列相似性以及一套复杂的梯度表达的分子程序共同奠定。这套系统并非简单的“化学主题”映射，而是将不同的生态学气味（天敌、社交、亲代照料）优先引导至嗅球中不同的空间区域进行加工，这可能为大脑高级中枢快速、高效地识别气味的行为意义提供了结构基础。这项全面的图谱工作，为未来深入研究嗅觉信息处理的神经环路和可塑性机制搭建了关键的空间与分子框架。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.053

制版人： 十一

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