《免疫》：不只是B细胞的锅！耶鲁大学颠覆性发现，杀伤性T细胞才是狼疮性肾炎的“幕后推手”丨科学大发现

*仅供医学专业人士阅读参考

系统性红斑狼疮（SLE）是一种系统性自身免疫病。

狼疮最严重的并发症之一是狼疮性肾炎，影响大多数患者，且常常进展至终末期肾衰竭，需依赖透析或肾移植。

长期以来，狼疮性肾炎的核心病理机制被认为是B细胞失耐受、自身抗体的产生，以及免疫复合物在肾脏的沉积。

然而，临床数据显示，循环中的自身抗体往往在症状出现数年前就已存在，却并不总是导致疾病发生，而以B细胞耗竭为主的免疫抑制治疗，也仅在不足一半的患者中有效。

更值得关注的是，临床预后最差的指标并非免疫复合物沉积的多少，而是肾脏中免疫细胞浸润的程度，尤其是CD8阳性T细胞，它的存在与肾病进展至终末期高度相关。

那这些CD8阳性T细胞究竟从哪里来的，与肾损伤又是什么关系呢？这两个问题一直是该领域的核心谜题。

近日，由耶鲁大学医学院Joseph Craft领衔的研究团队，在著名期刊《免疫》上发表一篇颠覆性研究成果——造成肾脏损伤的罪魁祸首，实际上是CD8阳性T细胞。

具体来说，在狼疮性肾炎中，肾脏浸润的CD8阳性T细胞并非在肾脏内原位活化，而是起源于肾脏引流淋巴结中的干细胞样CD8阳性T细胞。这些细胞经历TCR依赖性、抗原驱动的克隆扩增后迁移至肾脏，在局部细胞因子和CD4阳性T细胞辅助的协同作用下，分化为具有细胞毒功能的效应细胞，从而直接杀伤肾实质细胞造成组织损伤。

值得注意的是，与肿瘤和慢性感染中的类似程序不同，这些终末分化的CD8阳性T细胞虽然高表达免疫检查点分子，但是它们的效应功能却并未减退。研究人员认为，这正是狼疮肾炎中炎症持续无法终止的关键原因之一。

研究首先在狼疮易感小鼠模型中，系统比较了肾脏、脾脏和肾引流淋巴结中CD8阳性T细胞的表型。结果显示，肾脏中的CD8阳性T细胞几乎全部为效应表型，高表达颗粒酶B，同时高表达PD-1/Tim-3（终末分化）以及CD69/CD103（组织驻留记忆）；而在脾脏和引流淋巴结中则富集表达TCF-1和Ly108的干细胞样细胞群。

通过抗体耗竭实验，研究者证明清除CD8阳性T细胞可以阻止肾损伤进展，而这种保护作用与血清中自身抗体水平无关，说明CD8阳性T细胞的损伤机制独立于自身抗体。此外，用PD-1抑制剂治疗并不加剧肾损伤，说明这些细胞虽表达免疫检查点分子，效应功能却始终处于激活状态。

研究团队对肾脏、脾脏和引流淋巴结的CD8阳性T细胞，进行了同步单细胞转录组与染色质可及性分析后，研究人员发现肾脏中的CD8阳性T细胞起源于肾脏引流淋巴结的干细胞样前体细胞。干细胞样CD8阳性T细胞从肾引流淋巴结迁移至肾脏内，随后分化成有杀伤作用的终末CD8阳性T细胞。

从肾脏CD8阳性T细胞的克隆特征来看，主要是寡克隆，而且这些高度扩增的克隆在引流淋巴结和脾脏中也能被检测到。这表明克隆活化始于引流淋巴结，随后经历血液和脾脏的转运最终在肾脏中高度扩增，说明它们是针对肾脏特定抗原的特异性反应，而非非特异性的旁观者激活。后续实验也证实，肾脏CD8阳性T细胞的克隆扩增和分化，是由TCR结合驱动的。

接下来的问题是，是谁在引导CD8阳性T细胞的这一系列变化呢？

Craft团队发现，来自CD4阳性T细胞（如Tfh细胞）的IL-21与肾脏局部微环境中的IL-15发挥协同作用，直接驱动干细胞样CD8阳性T细胞表达颗粒酶B并获得杀伤性功能。在体内阻断IL-15和IL-21信号，可显著抑制肾脏内CD8阳性T细胞向细胞毒性状态的分化，从而减轻肾脏损伤。

对156例狼疮性肾炎患者和30例健康供体的肾活检组织单细胞转录组分析，证实了同样的CD8阳性T细胞分化轨迹。此外，在人类肾脏活检组织中同样存在CD4阳性T细胞分泌IL-21，及非T细胞来源的IL-15，与CD8阳性T细胞的交互作用。体外培养患者的CD8阳性T细胞证实，IL-15和IL-21能协同驱动颗粒酶B的表达，这说明小鼠与人类在IL-15/IL-21驱动的肾脏细胞毒性发病机制上具有高度的相似性。

总的来说，这项研究从根本上改变了我们对狼疮性肾炎发病机制的认知。此前，肾损伤的归因主要集中于体液免疫（B细胞）异常；而这个研究通过严格的功能实验与多层次组学分析，首次明确建立了“器官局部CD8阳性T细胞”的核心致病地位。这个研究也提醒我们，针对狼疮的有效治疗可能需要同时切断T细胞与B细胞的致病轴，而非单独清除后者。

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参考文献：

[1].Al Souz J, Wei Y, Cui C, et al. Organ injury in systemic autoimmunity is mediated by stem-like CD8+ T cells arising from tissue-draining lymph nodes. Immunity. Published online April 20, 2026. doi:10.1016/j.immuni.2026.03.022

本文作者丨BioTalker