ADC爆发之后：载荷创新正在重塑下一代偶联药物

抗体偶联药物（ADC）已经成为肿瘤治疗领域备受关注的创新治疗模式。随着越来越多ADC疗法进入临床应用，并不断拓展至更早线治疗和更多肿瘤类型，产业界也开始面对新的问题：当多个ADC使用相似载荷时，如何降低交叉耐药风险？当更强效的新机制载荷被引入ADC设计时，如何平衡疗效、稳定性和安全性？近期发表于Nature Cancer的一篇文章指出，ADC新载荷正在成为下一代ADC创新的重要方向，从经典细胞毒性分子的再开发，到双载荷ADC、免疫刺激载荷、蛋白降解剂和放射性同位素等新类型载荷，产业界正在积极探索更具差异化的ADC设计策略。

ADC通过将靶向抗体、连接子和高活性载荷相结合，能够将细胞毒性分子更精准地递送至肿瘤细胞，从而在一定程度上拓宽治疗窗口。多个ADC疗法的成功，也推动这一领域从血液肿瘤进一步拓展至乳腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌等实体瘤治疗场景。

然而，随着ADC开发数量持续增加，载荷同质化问题逐渐显现。目前，多数已获批ADC仍主要采用拓扑异构酶1（Topo1）抑制剂或微管蛋白抑制剂等成熟载荷类型。这些载荷之所以被广泛应用，是因为它们在细胞杀伤活性、化学稳定性和可连接性之间达到了较好的平衡。然而，当相似机制的载荷被反复用于不同靶点ADC时，患者在序贯治疗中可能面临交叉耐药和累积毒性风险。

Nature Cancer文章提到，2024年进入临床的ADC中，约60%仍搭载Topo1抑制剂类载荷。随着更多同靶点或相似载荷ADC进入临床，如何通过新机制载荷突破现有治疗瓶颈，已经成为产业界共同关注的问题。

新载荷开发：不只是“更强”，更要“可控”

从研发趋势看，ADC载荷创新正在沿着多个方向展开。

一类方向是对经典抗肿瘤分子的再开发。例如，部分DNA烷化剂、RNA聚合酶II抑制剂和PBD类载荷具有强效细胞杀伤能力，但由于其系统性毒性较高，作为传统小分子药物开发时往往面临治疗窗口有限的问题。通过抗体递送和连接子控制，这些分子有机会以ADC载荷形式被重新评估。

另一类方向是引入新的作用机制。文章提到，N-肉豆蔻酰转移酶（NMT）抑制剂、核苷类似物、ATR抑制剂等分子正在被探索作为ADC载荷。这些载荷不再局限于破坏微管或抑制DNA拓扑异构酶1，而是试图通过更差异化的生物学机制应对癌细胞的耐药性。

双载荷ADC和多载荷ADC也是当前重要探索方向。通过在同一ADC分子中引入两种不同作用机制的载荷，研发者希望实现机制互补，增强肿瘤杀伤作用，并降低单一机制耐药带来的影响。例如，Topo1抑制剂与DNA损伤应答通路抑制剂、Topo1抑制剂与RNA聚合酶II抑制剂等组合，正在成为部分双载荷ADC项目的设计思路。

此外，ADC的载荷概念也在被进一步拓展。免疫刺激分子、TLR或STING激动剂、蛋白降解剂以及放射性同位素等，正在被探索用于抗体偶联药物。这些新型载荷使ADC不再只是利用抗体递送细胞毒性药物，而逐渐演变为更广义的精准递送平台。

不过，新载荷开发并不意味着单纯追求更强的细胞毒性。对于ADC而言，理想载荷需要在多个维度达到平衡：足够高的肿瘤细胞杀伤活性、可接受的系统性毒性、合适的稳定性、可控的释放机制，以及与靶点表达、肿瘤内吞和细胞内转运过程相匹配的药效动力学特征。如果载荷活性过强但缺乏精准释放控制，可能导致治疗窗口过窄；而释放不足或稳定性不佳也可能影响ADC整体疗效。

因此，下一代ADC载荷开发并不只是单一分子的发现问题，而是一项贯穿药物设计、生物分析、药代动力学评估、代谢解析和安全性研究的系统工程。

一体化平台助力ADC载荷开发

针对ADC中小分子载荷具有高活性、低暴露及结构多样等特点所带来的分析挑战，药明康德药物代谢与动力学部（DMPK）建立了专门面向ADC载荷研究的高灵敏度生物分析与代谢产物鉴定能力。ADC载荷通常具有极高的细胞毒性，其在体内释放后的暴露水平往往处于极低浓度区间，同时还可能产生多种活性代谢物，因此对检测方法的灵敏度、选择性和稳定性提出了极高要求。依托成熟的LC-MS/MS生物分析平台与系统化的方法开发经验，药明康德DMPK能够在复杂生物基质中实现对游离载荷及其关键代谢物的高灵敏度的定量分析，并已建立多类常见ADC载荷（如MMAE、DM1、SN-38、DXd及PBD等）的生物分析方法。结合代谢产物鉴定（MetID）、体外ADME研究以及药物相互作用风险评估，药明康德DMPK能够系统解析载荷在体内的代谢路径与清除机制，为创新载荷的结构优化与安全性评估提供重要依据。

同时，通过整合体外ADME研究与体内PK研究，药明康德DMPK能够全面解析ADC载荷在释放后的体内行为，帮助研发团队更好理解载荷暴露与药效或毒性之间的关系。依托这一系列平台化能力，药明康德可为ADC项目提供从载荷筛选到临床前研究阶段的关键分析支持，加速具有差异化机制的新一代ADC药物开发。

与单载荷ADC相比，双载荷ADC对生物分析提出更高要求。双载荷ADC在体内可能发生不同速度的脱偶联和代谢转化，两种载荷的暴露水平也可能随时间发生差异化变化。传统总抗体或总ADC检测方法难以充分反映不同结合型载荷的真实动态。

依托高度成熟的ADC生物分析平台，药明康德生物分析部（BAS）围绕双载荷抗体偶联药物的开发需求，建立了系统化、符合监管合规的定量分析解决方案。针对双载荷ADC在体内动态转化复杂、不同时间点各载荷暴露水平差异显著、药物抗体比值（DAR）变化难以精准监测等关键挑战，BAS创新性地构建了Hybrid LC-MS/MS方法，通过免疫捕获富集ADC、酶特异性切割连接子释放小分子毒素，并结合高灵敏度质谱检测，实现对两种结合型载荷（conjugated payload）的同步、直接定量检测。该方法有效规避传统配体结合检测（LBA）易受DAR值影响产生信号偏倚的问题，支持在复杂生物基质中区分结合型与游离型毒素，实现从“间接关联检测”到“直接精准测量”的转变。同时，针对双载荷ADC多结构域与多载荷带来的结构域特异性免疫原性挑战，BAS通过优化抗药抗体（ADA）检测策略与试剂设计，实现对不同结构域相关免疫反应的区分与评估。

在方法学验证方面，平台对灵敏度、线性范围、精密度、准确度、基质效应及稳定性进行了系统评估，结果符合ICH M10生物分析指导原则要求，并可结合总抗体浓度数据精准计算体内平均DAR值，动态解析ADC脱偶联与生物转化过程。凭借对样品前处理、免疫捕获效率、酶解条件及质谱方法的全面优化能力，BAS可为双载荷ADC临床药代动力学和免疫原性研究提供高质量、重复性高、符合监管要求的数据支持，加速创新ADC药物的临床转化进程。

结语

从Topo1抑制剂、微管蛋白抑制剂等经典载荷，到DNA烷化剂、免疫刺激分子、蛋白降解剂、核苷类似物和放射性同位素等新型载荷，ADC载荷创新正在打开更广阔的治疗想象空间。与此同时，新载荷也对体内暴露解析、结合型与游离型载荷定量、DAR变化监测、代谢路径研究和免疫原性评价提出了更高要求。

未来，ADC的创新将不仅体现在靶点选择、抗体工程和载荷机制上，也将体现在能否围绕ADC体内行为建立系统化评价能力。药明康德将持续通过独特的“CRDMO”业务模式，助力更多合作伙伴，为全球病患带来包括创新ADC在内的突破性疗法。

参考资料：

[1] Senior, (2026). NEW PAYLOADS DRIVE NEXT-GEN ANTIBODY–DRUG CONJUGATES. Nature Cancer, https://doi.org/10.1038/s43018-026-01152-z

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