改写认知！《自然》：我们吃下的糖去哪了？研究发现意想不到的机制

我们吃进身体里的糖去哪了？对于这一问题，教科书上会告诉我们，一部分糖用于能量生成，而多余的糖则转化为糖原，储存在肝脏和肌肉中。当身体需要能量供给时，糖原又会被分解为葡萄糖。糖原代谢过程受到一系列酶的精密调控。

而过量糖原与许多常见的疾病相关，例如糖尿病、肥胖、肝脏疾病和心脏病。此外，糖原储存疾病是一类罕见的遗传性疾病，患者体内糖原的合成或分解出现异常，这一疾病目前几乎没有治疗选项。

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最近，《自然》杂志上发表的一项突破性研究，或许将改写我们对糖原代谢的经典认知。研究人员发现了一个此前从未被揭示的调控机制：身体能够使用泛素蛋白来直接调节储存的糖。这一发现不仅打开了该领域的新大门，更可能为糖尿病、心血管疾病带来新的治疗启示。

泛素是一种在细胞内负责清除工作的蛋白类型。打个比方来说，它就如同细胞的“垃圾处理标签”，专门负责标记那些需要回收或清除的受损蛋白。但在过去，科学界普遍认为泛素只作用于蛋白质，此次研究也让我们对泛素机制有了全新认识。

研究团队在过去数年中，一直在研发和借助非蛋白质底物泛素剪切技术（NoPro-clipping）探索泛素化机制。这项技术结合了泛素剪切酶和分选酶标记，首次能够通过质谱检测非蛋白质的泛素化事件。

研究中，研究人员使用了一种叫做HOIL-1L的E3泛素连接酶，这种酶能够将泛素连接到糖原上。通过巧妙的化学诱导系统，他们让HOIL-1L与糖原在细胞内近距离接触，结果泛素不仅成功标记了糖原，还导致糖原含量显著下降。

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更深入的实验显示，泛素化的糖原被引导至细胞的溶酶体中进行降解。当使用药物抑制溶酶体功能时，泛素化的糖原反而积累增多；而当抑制整个泛素系统时，糖原就无法被送达溶酶体。这一系列实验清晰地证明，泛素就像是给糖原贴上了垃圾清除的标签。

小鼠实验中，研究团队检测了小鼠脑、心、肺、肝、骨骼肌等器官，他们惊讶地发现所有含糖原的组织中都存在泛素化糖原，其中肝脏和骨骼肌含量最高。

随后进行的饥饿实验进一步揭示了泛素-糖原的动态变化。当小鼠禁食6小时，肝脏糖原迅速下降了90%，但泛素化糖原却增加了8倍。这意味着在身体急需能量时，泛素会更积极地标记糖原。不过，在实际过程中，泛素化可能不仅仅是“送糖原去降解”，还可能在糖原动员中扮演更复杂的角色。

另一部分结果显示，小鼠禁食24小时后，泛素化糖原也降至极低水平。而在重新进食3小时后，糖原水平逐渐恢复，但泛素化糖原并未立即恢复，说明新合成的糖原最初是没有泛素标签的。这一动态变化提示，泛素化糖原是高度调控的、响应生理信号的动态过程。

研究者指出，当下还没有直接靶向糖原分子本身的疗法。但如果能够开发出药物，通过调控糖原的泛素化来直接清除过量糖原，将有望帮助糖原储存疾病以及肥胖症患者。

参考资料：

[1] Jochem, M., Cobbold, S.A., Goodman, C.A. et al. Ubiquitination of glycogen and metabolites in cells and tissues. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10548-x

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