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近日，四川大学华西口腔医院周陈晨/袁泉/樊怡团队在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表一项突破性研究，首次揭示了生物钟核心调控因子BMAL1通过“液-液相分离”形成动态的生物分子凝聚体，并以此作为转录枢纽来精确驱动基因表达的昼夜节律。这一发现不仅解释了长期困扰学界的生物钟分子定时精度问题，也为通过干预“相分离”过程来调节代谢、睡眠等节律相关疾病提供了全新的潜在靶点。
示意图展示了BMAL1核相分离在生物钟调控中的作用
研究背景：精准的“体内时钟”如何工作？
磷酸化与内在无序区域（IDR）的扰动调控BMAL1凝聚体的形成
生物钟是生物体内控制近24小时生理和行为周期的精密系统。传统理论认为，其核心是由一系列基因构成的转录-翻译反馈环。其中，BMAL1与CLOCK蛋白形成的异二聚体是启动节律基因表达的“正向元件”。然而，研究观察到，BMAL1-CLOCK复合物在基因组上的结合高峰与下游基因的转录激活高峰之间存在数小时的时间差，且BMAL1的蛋白丰度振荡并非其功能所必需。这表明，经典的“转录因子-DNA结合”模型不足以解释生物钟的精确时空调控。
研究突破：发现节律性“液滴”——BMAL1动态凝聚体
振荡的BMAL1选择性招募转录机器与E-box元件
研究团队发现，内源性BMAL1蛋白在细胞核内能形成点状凝聚物，且其数量随昼夜周期同步振荡。在肝脏中，凝聚体在ZT2（主观时间2点）左右达到峰值，而在生物钟中枢——视交叉上核中，峰值出现在夜间至清晨。这些凝聚体具有典型的“相分离”液态特性：可进行荧光恢复、可分裂融合，并对1,6-己二醇处理敏感。
关键发现：一个无序结构域与磷酸化的“开关”
IDR介导的BMAL1凝聚体控制昼夜节律基因转录
通过截断突变和光遗传学实验，研究人员将驱动BMAL1发生相分离的关键区域锁定在其N端的90个氨基酸。这个区域是一个本质无序区，其构象灵活，易于发生多价相互作用。更重要的是，该区域的磷酸化状态像一个精细的“调节旋钮”：模拟磷酸化的突变会抑制凝聚体形成，而非磷酸化突变则导致凝聚体形态异常。这表明，细胞可能通过动态的磷酸化修饰来精确调控BMAL1凝聚体的组装与物态，从而“调校”生物钟的节奏。
这些BMAL1凝聚体并非简单的蛋白聚集。研究发现，它们能选择性地将其异二聚体伴侣CLOCK、组蛋白乙酰转移酶p300以及中介体复合物亚基MED1“招募”进来，形成一个多组分的动态转录枢纽。有趣的是，BMAL1的靶标DNA序列能剂量依赖性地促进凝聚体的形成。这揭示了“DNA-蛋白”相互作用的双向调控：BMAL1凝聚体富集转录机器，而靶标DNA又反过来促进凝聚体形成，形成一个正反馈，高效启动转录。
实验验证：破坏凝聚体，则打乱生物节律
BMAL1凝聚体在细胞内调控昼夜节律
功能丧失实验提供了最直接的证据。研究人员构建了缺失N端90个氨基酸（△N90）的BMAL1突变体，该突变体完全丧失了形成凝聚体的能力。在Bmal1基因敲除的细胞中，重新引入野生型BMAL1可以恢复核心节律基因的震荡表达和新生的RNA合成节律；而引入无法相分离的△N90突变体则与敲除组一样，无法挽救节律。
在动物层面，研究通过在视交叉上核特异性敲除Bmal1的小鼠脑区，分别回补野生型或△N90突变型BMAL1。结果显示，敲除小鼠表现出昼夜节律周期延长、节律强度减弱、活动量下降。回补野生型BMAL1可几乎完全恢复正常节律，而回补△N90突变体则无法挽救任何行为缺陷。此外，约40%的凝聚体缺陷小鼠表现出体重显著增加，提示BMAL1相分离对代谢稳态也至关重要。
BMAL1凝聚体在小鼠体内调控昼夜节律
研究意义与未来展望
该研究首次将生物钟核心蛋白BMAL1的动态相分离与其生理功能直接关联，证明其形成的转录枢纽是生物节律产生和维持的必需条件。这不仅深化了对生命最基本节律的理解，也意味着节律生物学研究进入了一个关注生物分子凝聚与相变的新维度，为未来精准医学和生物技术应用提供了全新的理论基础与干预思路。
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02711-7
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