中国博后一作Cell论文：发现全新lncRNA，调控造血干细胞，影响白血病风险

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

提到基因，我们想到的往往是编码基因，即那些能够表达出蛋白质的 DNA 序列。然而，我们的基因组中，编码序列占比不足 2%，超过 98% 的非编码区域，一度被贴上了“垃圾 DNA”的标签。但实际上，在这片广阔的非编码区域，有着大量的长链非编码 RNA（lncRNA），它们通常不编码蛋白质，但通过多种方式发挥调控作用。

2026 年 5 月 1 日，哈佛大学医学院Vijay G. Sankaran团队（博士后吕鹏为论文第一作者）在国际顶尖学术期刊Cell发表了题为：Genetic variation reveals a homeotic long noncoding RNA that modulates human hematopoietic stem cells 的研究论文。

研究团队 HOXA 基因座与血液表型相关的变异时，意外发现在 HOXA7 和 HOXA9 之间反义方向存在一种特征不明显的长链非编码 RNA（lncRNA），其在造血干细胞（HSC）自我更新中发挥着关键作用，并将其命名为——HOTSCRAMBL。HOTSCRAMBL 的变异或缺失会降低 HOXA 依赖性急性髓系白血病的风险。

HOX 基因编码高度保守的转录因子，对胚胎发育至关重要，尤其在建立身体轴向模式和界定节段身份方面。其中，HOXA 基因座最初是作为身体分节的调控因子被发现的，而近年来的研究进一步确认了它对正常和恶性造血过程的关键作用。例如，HOXA 基因调控人类和小鼠造血干细胞的特化、自我更新与维持。此外，多个 HOXA 基因（尤其是HOXA9）在急性髓系白血病（AML）中常因体细胞驱动事件的激活而过表达，并提示预后不良。尽管这些发现强调了在造血过程中严格调控 HOXA 基因座的重要性，但其完整的底层调控机制仍未完全明晰。

之前的研究已发现多种调控造血干细胞中 HOXA 基因座表达的因子。例如，SOX17 可通过调控发育期造血内皮中的 HOXA 基因表达来启动定向造血。此外，混合谱系白血病融合蛋白可直接结合并促进白血病中 HOXA 基因的异常表达；造血干细胞中 HOXA 基因座转录延伸的增强会驱动髓系恶性肿瘤的遗传易感性。三维染色质相互作用能够维持增强子-启动子间的远程交互，而 HOXA7 与 HOXA9 之间 CTCF 边界结构的破坏会改变染色质拓扑结构，导致急性髓系白血病中后端 HOXA 基因的异常激活，这凸显了基因组构象在调控 HOXA 基因座中的关键作用。

长链非编码 RNA（long non-coding RNA，lncRNA）也已被证实在 HOXA 基因调控的多个方面发挥关键作用。研究显示，lncRNA Haunt 及其所在基因组区域在胚胎干细胞分化过程中对 HOXA 基因的激活产生相反的影响，凸显了该基因座顺式调控的复杂性。重要的是，HOXA 基因簇内部的反义 lncRNA 对 HOXA 基因表达具有直接的调控作用。例如，lncRNA HOTTIP 能促进染色质激活并介导 HOXA 基因间的染色质环化，其过表达可增强造血干细胞自我更新能力，从而参与急性髓系白血病的发生发展。位于 HOXA1 与 HOXA2 之间的 HOTAIRM1 则通过部分剪接调控机制，在髓系分化过程中调控 HOXA1 和 HOXA4 的表达，同时还能塑造染色质状态和三维结构以协调 HOXA 基因的激活。尽管这些发现证明了 lncRNA 及其他调控因子在该基因座转录调控中的关键作用，但人类遗传变异对 HOXA 基因表达的影响仍鲜有研究。

在这项最新研究中，研究团队在研究 HOXA 基因座内与血液表型相关的遗传变异时，识别出一个与全血细胞计数整体降低、血液癌症风险下降以及人体测量表型变异相关的遗传变异位点——rs17437411。

研究团队发现，这个微小的单个核苷酸的改变，破坏了一个此前未被研究的、位于 HOXA7 和 HOXA9 之间的反义长链非编码 RNA 的活性。研究团队将该 lncRNA 命名为——HOTSCRAMBL（HOXA opposite-strand transcript, stem-cell regulator, antisense mid-cluster between loci）。HOTSCRAMBL 的功能受损会降低人类造血干细胞的自我更新能力。

从机制上来说，HOTSCRAMBL 以 SRSF2 依赖的方式，在造血干细胞（HSC）中调控 HOXA 基因（尤其是HOXA9）的适当表达和剪接。具体来说，HOTSCRAMBL 与剪接因子 SRSF2 联手负责精细化处理 HOXA 基因家族中的明星成员 HOXA9，HOXA9 对造血干细胞极为重要，太多会导致白血病，太少又会让干细胞失去活力。而 HOTSCRAMBL 的存在，确保了 SRSF2 对 HOXA9 的精确剪接，让 HOXA9 得以稳定表达，从而维持造血干细胞处于一种恰到好处的静息与自我更新状态。

一旦 HOTSCRAMBL 发生 rs17437411 位点变异，它将无法协助 SRSF2 对 HOXA9 的精确剪接，导致 HOXA9 表达异常，从而降低造血干细胞的自我更新能力，最终导致干细胞库的萎缩。然而，也正是因为这一变异让造血干细胞自我更新能力下降，让它们没有机会积累足够的致癌突变，从源头上减少了白血病发生的苗头。因此，HOTSCRAMBL 的变异或缺失会阻止 HOXA 依赖的急性髓系白血病的发展。

该研究的核心发现：

• 遗传精细定位确定了长链非编码 RNA HOTSCRAMBL 中的 rs17437411 位点；

• HOTSCRAMBL 变异可预防克隆性造血和血液癌症；

• HOTSCRAMBL 变异降低造血干细胞的自我更新能力；

• HOTSCRAMBL 通过 SRSF2 促进造血干细胞和白血病细胞中 HOXA9 的剪接。

总的来说，该研究揭示了如何通过解析人类遗传变异来发现发育基因有效表达所必需的关键调控过程。该研究还为白血病的治疗带来了潜在新靶点，加深了我们对于造血干细胞如何维持年轻态的理解。

论文链接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00439-3