Nat Commun.丨高成江、郑义、袁硕峰联合揭示病毒挟持相分离检查点实现免疫逃逸的分子机制和靶向策略

病毒感染严重威胁人类健康，由视黄酸诱导基因I样受体（RIG-I-like receptors,RLRs）介导的信号通路是抵抗RNA病毒的第一道防线。当病毒RNA进入宿主细胞后，模式识别受体RIG-I和MDA5识别这些外源核酸，触发下游接头蛋白MAVS形成聚集体，进而激活激酶TBK1和转录因子IRF3，最终诱导I型干扰素和多种抗病毒基因的表达。RLR信号通路的精准调控对维持机体抗病毒免疫平衡至关重要。

近年来，液-液相分离（liquid-liquid phase separation,LLPS）作为一种细胞内生物大分子组装形成无膜区室的现象，极大改变了人们对细胞区室化组织和信号转导调控的理解。相分离能够在时间和空间上精准调控生化反应，在多种细胞信号通路中发挥着关键的枢纽功能。然而，相分离是否参与RLR信号通路最上游的病毒RNA感知环节，以及病毒能否劫持相分离机制来实现免疫逃逸，此前尚不清楚。

近日，山东大学高成江教授、郑义副教授团队联合香港大学袁硕峰教授团队，于Nature Communications发表题为CSDE1 promotes viral immune evasion through RNA-dependent and phosphorylation-modulated liquid-liquid phase separation的研究论文。研究团队揭示RNA结合蛋白CSDE1（Cold Shock Domain Containing E1）通过形成液-液相分离凝聚体，充当RLR信号通路的一个“相分离检查点”，成为病毒免疫逃逸的关键节点。CSDE1缺失可显著增强干扰素产生与抗病毒能力。

免疫新节点：CSDE1相分离凝聚体阻断病毒RNA识别

CSDE1以RNA长度依赖的方式发生相分离，其N端冷休克结构域介导的多价RNA结合驱动凝聚体形成。该凝聚体能够隔离免疫刺激性病毒RNA，同时将RNA传感器RIG-I排斥在液滴外围，从而阻断病毒RNA被RLR识别，抑制抗病毒免疫应答。

精妙调控：TBK1磷酸化可逆解除免疫抑制

病毒感染激活的TBK1激酶磷酸化CSDE1，触发其凝聚体解聚，释放“扣押”的病毒RNA，随即被RIG-I等RLR受体识别并激活抗病毒免疫。这揭示了CSDE1相分离的可逆调控机制，展现了宿主抗病毒反应的精密性。

病毒劫持：CSDE1与新冠病毒核衣壳蛋白协同抑制免疫

新冠病毒感染中，病毒核衣壳蛋白（N蛋白）同样可发生相分离。研究发现，CSDE1能促进N蛋白的相分离，两者协同更高效地捕获并隔离病毒RNA，共同拮抗I型干扰素反应。CSDE1通过与病毒蛋白“合谋”促进免疫逃逸，首次揭示了宿主与病毒因子在相分离层面的协同机制，为理解新冠病毒致病与免疫逃逸提供了新视角。

转化前景：靶向CSDE1相分离的小分子抗病毒策略

基于CSDE1相分离的关键作用，研究团队探索了靶向干预其凝聚体的转化可能。通过小分子筛选，鉴定出化合物5350-0763，能高效破坏CSDE1相分离，显著抑制包括新冠病毒在内的多种RNA病毒的复制，提示解聚CSDE1凝聚体有望重塑抗病毒免疫应答。这一发现为抗病毒药物研发提供了新思路，也展示了靶向相分离在疾病干预中的巨大潜力。

综上所述，该研究首次揭示CSDE1作为RLR通路负调控因子，通过RNA依赖的相分离隔离病毒RNA以抑制免疫，而TBK1磷酸化可逆解除这一抑制；发现CSDE1与新冠病毒N蛋白协同促进免疫逃逸，并筛选出靶向CSDE1相分离的小分子候选化合物。这些发现深化了对RLR信号调控的理解，为广谱抗RNA病毒药物研发提供了新靶点与新策略。

高成江教授、袁硕峰教授为论文的共同通讯作者，郑义副教授为论文第一作者和共同通讯作者，张雪静博士（山东大学基础医学院博士后）为论文共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72409-5

制版人： 十一

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