Cell丨Sam Peng团队使用单分子成像揭示ErbB受体致癌调控新机制

2026年4月28日，麻省理工学院（MIT）及Broad研究所Sam Peng课题组在国际学术期刊Cell在线发表题为ErbB family receptor dimerization dynamics and dysregulation via long-term single-molecule imaging的研究论文。该研究创新性地利用上转换纳米颗粒（UCNPs），开发出多色、超长时程单分子追踪技术（SPT），首次在活细胞中实现对受体相互作用的无闪烁、无光漂白连续观测，系统重构了EGFR、HER2和HER3的动态二聚化网络及其致癌突变调控机制。

ErbB家族受体（包括EGFR、HER2、HER3和HER4）在调控细胞增殖、分化及存活等生命过程中发挥关键作用。其信号通路异常（如基因扩增和致癌突变）与非小细胞肺癌、乳腺癌及胶质瘤等多种恶性肿瘤密切相关。长期以来，受体二聚化被认为是ErbB受体激活及下游RAS/MAPK和PI3K/AKT等信号通路启动的核心步骤。然而，受限于传统荧光探针存在光漂白和闪烁等问题，相关研究多停留于短时程追踪，对活细胞中受体相互作用的实时动态及突变影响缺乏系统认知。

针对上述瓶颈，研究团队设计并优化了发光光谱正交的稀土掺杂上转换纳米颗粒（Sam Peng et al.， Nature Chemical Biology，2024; Joao F Shida et al., Nano letter, 2024）。该类纳米探针在近红外光激发下可实现高效上转换发光，具有极高的光稳定性，在数小时成像过程中无闪烁、无光漂白，有效消除了细胞自发荧光等背景干扰。结合HaloTag、SNAP-tag和CLIP-tag等自标记蛋白体系，研究人员实现了对EGFR、HER2和HER3的多色特异性标记与同步追踪，将时间分辨率保持在100 ms的同时，将单分子追踪时长提升至15分钟以上，从而首次完整记录受体从结合到解离的全过程。

研究表明，野生型EGFR在无配体条件下仅形成短暂二聚体，而在表皮生长因子（EGF）刺激下，其二聚体稳定性显著提升，τ99%（99%的二聚体解离所需的时间）由16.3秒增加至62.8秒。

进一步分析五类典型致癌突变发现：

• 胞外结构域突变（R108K、A289V）可适度增强自发二聚化，提示其通过破坏自抑制构象促进受体活化；

• 激酶结构域突变（Ex19del、Ex20ins、L858R）则表现出更强的非配体依赖性二聚化能力。其中Ex19del突变体二聚体稳定性最高（τ99%达65.1秒），甚至超过EGF刺激下的野生型EGFR二聚体，表明激酶结构域之间的强相互作用是驱动异常信号激活的重要机制。

传统观点认为，HER2和HER3主要通过与其他受体形成异源二聚体发挥功能。本研究首次在活细胞中直接观察到，野生型HER2和HER3均可形成稳定的同源二聚体。无配体条件下，HER2二聚体τ99%为34.9秒，而HER3高达67.7秒，表现出更强的本底稳定性。

研究还发现，不同突变对其调控机制存在显著差异：

• HER2突变（如S310F）进一步增强二聚体稳定性，而insYVMA突变则通过提高二聚体比例增强活性；

• HER3突变（如E928G、V104L）及其配体NRG1β均会削弱其同源二聚体稳定性。

基于此，研究团队提出“自抑制储备库”模型：HER3在静息状态下通过同源二聚体形式被“隔离”，而突变或配体作用可打破该结构，释放单体参与致癌异源二聚化，从而增强信号传递。

借助三色单分子追踪技术，研究人员在同一细胞内实现了EGFR、HER2和HER3的同步观测，首次直接捕捉到受体之间动态“伴侣交换”过程。

结果显示，在无配体条件下，三类受体之间已存在稳定的异源二聚体；在EGF或NRG1β刺激下，这些异源二聚体进一步被选择性稳定，同时HER3同源二聚体被削弱，表明配体在调控受体相互作用网络平衡中发挥关键作用。这些“预先形成”的相互作用结构可能为细胞快速响应外界信号提供基础。

本研究的模式图

该研究将超稳定纳米探针与先进数据分析方法相结合，实现了单分子成像技术的重要突破，从动态角度系统解析了ErbB家族受体的相互作用机制。研究成果不仅深化了对EGFR致癌突变功能的理解，也重新定义了HER2和HER3的作用模式，并提出HER3自抑制调控的新机制。相关成果为解析靶向药物作用机制及耐药性问题提供了新的理论依据，也为开发基于受体动态构象调控的下一代精准抗癌治疗策略提供了重要方向。

博士研究生马开波、博士后马晓洁及博士研究生João F. Shida为本文的共同第一作者。

原文链接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00399-5

制版人： 十一

参考文献

1. Peng CS, Zhang Y, Liu Q, Marti GE, Huang YA, Südhof TC, Cui B, Chu S. Nanometer-resolution tracking of single cargo reveals dynein motor mechanisms.Nat Chem Biol.2025 May;21(5):648-656. doi: 10.1038/s41589-024-01694-2. Epub 2024 Aug 1. PMID: 39090313; PMCID: PMC11785820.

2. F Shida J, Ma K, Toll HW, Salinas O, Ma X, Peng CS. Multicolor Long-Term Single-Particle Tracking Using 10 nm Upconverting Nanoparticles.Nano Lett.2024 Apr 10;24(14):4194-4201. doi: 10.1021/acs.nanolett.4c00207. Epub 2024 Mar 18. PMID: 38497588; PMCID: PMC11555556.

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