Nat Immunol｜夏朋延、王硕团队发现CTH水解细菌脂蛋白激活非经典炎症小体

在细菌感染宿主细胞的过程中，细菌来源的多种成分 以及 病原体来源的 DNA 、 RNA 均 可被细胞膜或细胞质中的受体识别。 其中， 细菌脂蛋白在 N 端含有保守的脂化半胱氨酸残基，这些脂链使得亲水性蛋白能够锚定在细菌细胞膜上。细菌脂蛋白可被膜上的 TLR2 受体识别，但胞质中是否存在能够识别细菌脂蛋白的受体 ，一直 是固有免疫领域的重要 科学 问题。

2026 年 4 月 3 0 日 ，北京大学基础医学院夏朋延团队与 中国科学院微生物研究所王硕团队 在 Nature Immunology 上发表了题为 Cytosolic CTH senses bacterial lipoproteins and drives non-canonical inflammasome activation 的研究成果，首次报道了胱硫醚γ-裂解酶（CTH）作为胞内模式识别受体，水解细菌脂蛋白，并通过氧化依赖的二硫键形成四链化合物，进而激活caspase-11非经典炎症小体的全新机制。

在这项研究工作中，研究人员首先通过功能筛选和 CRISPR/Cas9 筛选，鉴定出 CTH 是脂蛋白诱导非经典炎症小体激活的关键分子。 CTH 敲除的巨噬细胞在脂蛋白刺激下无法发生 caspase-11 切割、 GSDMD 介导的焦亡以及 细胞因子 分泌，而 TLR2 下游的 NF- κB 信号不受影响。

进一步体外生化实验表明， CTH 结合并水解细菌脂蛋白（如金黄色葡萄球菌 Lpp 和合成类似物 Pam3CSK4 ），生成含游离巯基的 两条酰基链 分子 。质谱鉴定证实了该产物的存在。在细胞内氧化环境下，两个含巯基的脂链分子通过二硫 键偶联，形成四链化合物。该四链化合物可结合 caspase-11 并诱导其自剪切活化，从而启动非经典炎症小体。

研究人员化学合成了二硫键连接的四 链脂质分子 ，证实其具有激活 caspase-11 的能力。此外，改变细胞内的氧化还原状态（ H₂O₂ 促进、 β-ME 抑制）可相应调节脂蛋白诱导的炎症小体活化水平。

在动物感染模型中，巨噬细胞特异性 Cth 敲除小鼠对金黄色葡萄球菌和李斯特菌的易感性显著增加，表现为死亡率升高、 多 器官细菌 载量 增加以及血清 IL-1β 水平下降。相反，通过 AAV 介导的 CTH 过表达可显著提高小鼠的抗感染能力。使用 CTH 抑制剂 PAG 同样加重感染。这些结果确立了 CTH 在抗革兰氏阳性菌免疫中的关键生理功能。

总的来说，这项研究鉴定了一种全新的胞内细菌脂蛋白识别受体CTH，揭示了其通过水解脂链、氧化偶联形成四链化合物激活非经典炎症小体的分子机制，为理解宿主防御革兰氏阳性菌提供了新视角，也为相关感染性疾病的治疗提供了潜在靶点。

北京大学基础医学院博士生刘倩女、王春雷、李 盟 倩为本文的共同第一作者。北京大学基础医学院夏朋延研究员、中国科学院微生物研究所王硕研究员为本文的共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41590-026-02511-9

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