RAS分子胶BIC翻车了？

氨基观察-创新药组原创出品

作者 | 沙晓威

在公布极具BIC潜力的临床结果后，Erasca公司股价反而暴跌48%。

4月27日，Erasca公布了其潜在BIC泛RAS分子ERAS-0015在RAS突变实体瘤患者中的1期临床数据。数据显示，在20例二线胰腺导管腺癌患者中，uORR达到40%；在16例经≥2线治疗的NSCLC患者中，uORR则是达到75%。从疗效上看，已显著优于Revolution的RMC-6236。

但这样优异的疗效信号却被一例死亡事件打断。一名转移性胰腺癌患者在接受ERAS-0015治疗一个月后，发生严重肺炎并最终死亡。市场很快做出反应，Erasca股价在公布数据后迅速“腰斩”。

另一层压力则源于ERAS-0015的专利及商业机密争议。近期Revolution通过律师函质疑Erasca对临床前数据的“不当比较”，以及侵犯专利权的指控。虽然相关指控尚未得到证实，但市场波动已经出现，甚至波及到其他同类产品。

从安全性风险到专利争议，市场的反应表明，在pan-(K)RAS这样一个预期不断拉满的赛道上，任何风吹草动，都有可能导致“崩盘”。

RMC-6236挑战者来了

这场由RMC-6236掀起的Pan-RAS风暴中，Erasca是最大的“受益者”之一。

此次暴跌之前，Erasca刚刚经历了一轮估值飙升，年初以来股价涨幅超过600%。核心在于，投资者认为ERAS-0015在临床前和早期临床试验，展示出了BIC的潜力。

临床前模型显示，ERAS-0015对多种RAS改变细胞系显示出更强抑制活性，且CYPA结合亲和力提升约8–21倍。在体内小鼠模型中仅需RMC-6236约1/10–1/5剂量就可达到相当肿瘤抑制效果。且ERAS-0015在体内表现出更高的暴露量、更长半衰期及生物利用度。

进入I期临床后，其临床表现同样强化了这一预期：8 mg低剂量水平即观察到客观缓解信号，早期数据报告2例NSCLC患者治疗后PR及1例待确认PR。

同时，在所有剂量水平均未出现剂量限制性毒性，整体不良事件以低级别为主，安全性表现良好。

此次公布的临床数据，则进一步验证了ERAS-0015的疗效实力。在20例二线胰腺癌患者中，uORR达到40%；在16例经≥2线治疗的NSCLC患者中，uORR则是达到75%。对比Revolution的RMC-6236优势明显，后者在二线PDAC患者中ORR为30%。

Erasca CEO Jonathan Lim甚至在电话会十分激动地表示：ERAS-0015的早期临床数据表明，基于在疗效方面及在所有5个安全性和耐受性属性方面都显示出差异化，具有实现范式转变情景的潜力。

然而，一系列BIC的疗效信号却被一例死亡事件打破。

一例患者死亡

起初，Erasca并未将这例死亡案例事件作为核心安全性披露，而是在后续分析师沟通中才被外界得知。

一名既往接受过大量治疗，患有转移性胰腺癌的患者在接受ERAS-0015用药后一个月因3级肺炎就诊。就诊治疗期内停用ERAS-0015，并给予大量激素和英夫利昔单抗治疗，后期患者主动放弃支持性治疗，最终因肺炎去世。

在临床数据电话会上，Erasca CEO Jonathan Lim表示：“研究者直接告诉我们，他认为如果患者继续接受姑息治疗，结果可能会不同。”

尽管Erasca对于患者死亡原因给出了解释，也表示这不会引起广泛的安全性担忧。然而，这并没有消除市场疑虑，相反，其股价应声暴跌。4月28日暴跌48.3%，次一交易日，再次下跌近8%。

Evercore ISI分析师Jon Miller认为，患者的死亡是股价下跌的潜在原因。也有分析师表示，虽然这起死亡事件“很可能是一个复杂病例中的孤立事件，但它给原本良性的安全叙述带来了紧张气氛，并引发了关于归因和报告一致性的问题”。

当然，基于强大的疗效数据支撑，仍有华尔街分析师认为，市场反应过度。毕竟，这名患者自身具备多个高风险背景因素，PDAC晚期、肺部肿瘤负担、既往肺部操作。这样的患者背景，放大了药物风险，且患者在症状尚未缓解时便主动终止治疗。

不过，这的确向市场发出了提醒，在完整试验数据公布前，尚难以准确判断ERAS-0015引发肺炎的真实发生率。

理想的RAS靶向分子需要整合三个关键属性：高效力、更低的临床活性剂量、更宽的治疗窗口。这也是Erasca强调ERAS-0015与RMC-6236的差异化优势所在。

正如前文所说，ERAS-0015的CypA结合亲和力更强，然而，这在肿瘤组织中是优势，在肺组织中却可能意味着,更深的信号压制和更窄的安全窗口。

一个值得关注的信号是，Revolution在RMC-6236的临床方案中排除了有既往肺炎史的患者入组。ERAS-0015后续的安全性表现，也需要继续跟踪。

能够确定的是，在pan-(K)ras这一拥挤且预期不断拉满的赛道上，市场情绪在疗效乐观与安全性担忧之间转变迅速。

另一重风险

当前市场讨论的另一核心变量，是围绕ERAS-0015的专利与商业机密争议。

4月27日，Revolution Medicines向Erasca发去律师函。

Revolution在律师函中控诉了Erasca以下3点：

ERAS-0015与RevMed的美国专利号12,409,225（“‘225专利”）中所述的某些组合物“实质等同”，并根据等同原则，ERAS-0015侵犯了“225专利”

第三方盗用了RevMed与ERAS-0015相关的专利的商业秘密，并声称Erasca作为被许可人，应根据商业秘密法承担责任；

Erasca在公开披露中不当比较了ERAS-0015和RMC-6236的临床前数据。

Erasca迅速回应，认为这些指控“毫无根据，并将予以坚决反驳。”并且，Erasca展示的ERAS-0015的结构，并没有落在Revolution的专利里。

尽管事件尚未进一步明确，ERAS-0015是否构成侵权尚无定论，但市场已经做出反应。

ERAS-0015和RMC-6236结构的确很像，核心区别点是ERAS-0015使用了桥环结构。而Revolution此次所主张的“等同原则”，指的是以实质相同之方式，行实质相同之功能，得实质相同之结果，则为等同侵权。

只不过，业内人士表示，这一点并不容易达成。后续双方关于专利问题以及商业机密的走势，还有待观察。

放眼整个KRAS赛道，全球已有超80条管线在研，中国药企也深度参与其中。这一次的Revolution与Erasca的纠纷，也为市场敲响了警钟。

毕竟，“225专利”保护范围十分广泛，其保护的是一类RAS抑制剂，这类RAS抑制剂靶向激活态RAS，通过人工合成配体介导RAS蛋白与广泛表达的胞质分子伴侣亲环蛋白A结合，形成高亲和力三元复合体，进而在RAS蛋白上诱导产生全新结合口袋。

对于中国药企来说，更是要足够重视专利问题。毕竟，随着越来越多创新药企开始走向国际，在这个过程中，国内药企被遭到海外药企专利狙击的机会，也会大大增加。

为了减少专利纠纷的出现，药企能做的除了不去侵犯别人的专利，做出真正的创新技术、产品，还要提升自己对商业机密的保护意识，并深刻认识到专利权的重要性以及中美专利制度的差别，保护好自己的技术专利。这样才能真正做到有备无患。

当然，在这个预期持续升温的赛道上，Erasca的暴跌只是短期波动，真正的分化仍将取决于后续的临床数据表现。随着更多同类产品的加入，pan-(K)RAS赛道的分化也在加速。

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