疫苗前沿 | Nature：揭示mRNA疫苗激活T细胞的“非经典”通路

文献题目：mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8 T cell priming

发表期刊：Nature

发表时间：2026年4月15日（在线出版）

研究团队：圣路易斯华盛顿大学医学院的Kenneth M. Murphy教授和William E. Gillanders教授领衔

主要研究结果：研究发现mRNA-LNP疫苗与传统疫苗显著不同，它不依赖于cDC1树突状细胞或WDFY4介导的交叉递呈路径，而是冗余地利用cDC1和cDC2两种细胞。更重要的是，mRNA疫苗诱导了一种名为“被动装扮”（Cross-dressing）的非经典抗原递呈方式，即树突状细胞直接从非造血细胞获取肽-MHC-I复合物，且这一过程高度依赖I型干扰素。

研究背景

mRNA-LNP疫苗在新冠疫情期间取得了巨大成功，其通过诱导机体产生特异性蛋白抗原从而激活B细胞和T细胞。然而，科学界对其激活CD8 T细胞的具体分子机制仍知之甚少。

在传统的病毒感染、肿瘤或DNA/蛋白质疫苗模型中，T细胞启动严格依赖于1型常规树突状细胞（cDC1）及其特有的抗原交叉递呈能力。此外，以往研究认为mRNA疫苗的表达主要局限在注射部位及其引流淋巴结，缺乏对远端免疫器官功能性分布的评估。因此，探究mRNA疫苗是否遵循这一传统教条，以及它在体内的空间启动逻辑，对于提升疫苗效力和理解免疫病理至关重要。

核心内容详解

（一）mRNA疫苗介导的全身性CD8 T细胞启动

研究人员首先关注mRNA疫苗在体内的免疫启动空间分布。传统的生物分布实验往往显示抗原表达局限于注射部位，但本研究通过过继转移带有荧光标记的OT-I T细胞（OVA特异性CD8 T细胞）发现，在小鼠腓肠肌注射OVA mRNA-LNP后，不仅是引流淋巴结（dLN），远端的脾脏、血液及非引流淋巴结均出现了显著的T细胞增殖。即便将疫苗剂量稀释100倍（0.1 g），这种全身性的启动依然存在。

为了排除这些T细胞是在注射部位激活后迁移至全身，研究人员使用了FTY720阻断淋巴细胞流出。结果显示，即使阻断了循环，脾脏中的T细胞依然能就地增殖，证明抗原递呈是在各次级淋巴器官内独立发生的。进一步通过切除脾脏和阻断L-选择素（anti-CD62L）限制T细胞进入淋巴结后，T细胞启动被完全抑制，这排除了注射部位肌肉细胞或巨噬细胞直接启动T细胞的可能性。

实验小结：mRNA疫苗通过系统性分布，在全身多个次级淋巴组织内原位诱导CD8 T细胞启动，而非仅局限于注射点。

（二）cDC1与cDC2在T细胞启动中的冗余作用

长期以来，cDC1被认为是启动CD8 T细胞的“金标准”。研究团队对比了cDNA疫苗、蛋白质疫苗（AddaVax佐剂）与mRNA疫苗的差异。实验显示，cDNA和蛋白质疫苗在cDC1缺失小鼠（Δ32）中完全丧失了启动能力，证明其对cDC1的绝对依赖。然而令人惊讶的是，mRNA-LNP疫苗在cDC1缺失小鼠中依然能诱导出与野生型（WT）相当的CD8 T细胞反应。

同时，在cDC2缺失小鼠（Δ1+2+3）中，mRNA疫苗引起的四聚体阳性T细胞数量仅下降约40%。体外实验证实，从远端淋巴结分离出的cDC2具有极强的诱导OT-I细胞增殖的能力。通过CD11c-DTR小鼠特异性清除所有cDC后，mRNA疫苗的免疫效果彻底消失，证明了树突状细胞整体的必要性。

实验小结：mRNA疫苗具有独特的稳健性，它不单依赖cDC1，而是可以冗余地利用cDC1和cDC2亚群来完成CD8 T细胞的启动。

（三）“被动装扮”（Cross-dressing）通路的发现与验证

针对抗原如何被装载到MHC-I分子上的问题，研究首先排除了经典的交叉递呈通路，因为WDFY4缺失并未削弱mRNA疫苗的效果。研究人员随后采用了一种巧妙的遗传学手段：在树突状细胞中特异性敲除基因（Itgax-Cre+ ），使DC自身无法表达MHC-I。结果令人震撼：这些缺失自身MHC-I的DC依然能启动强烈的T细胞反应。

为了彻底验证这一点，研究人员构建了骨髓显性嵌合体。当受体小鼠（基质细胞）拥有MHC-I，而所有造血来源的APC（供体细胞）均为MHC-I三敲除（TKO）时，小鼠依然产生了约5%的抗原特异性T细胞。这表明DC可以从环境中的非造血细胞表面“窃取”已经组装好的肽-MHC-I复合物，即“被动装扮”。在进一步的异基因小鼠（B6供体，Balb/c受体）实验中，研究者通过流式细胞术直接观察到了H2-分子向异源DC表面的物理转移。

实验小结：mRNA疫苗不仅利用常规的直接递呈，还显著激活了“被动装扮”这一非常规路径，允许DC获取非造血细胞产生的抗原复合物。

（四）I型干扰素与功能效应评估

这种独特的“被动装扮”机制背后的驱动力是什么？

由于mRNA-LNP是强效的I型干扰素（IFN-I）诱导剂，研究人员使用了IFNAR1阻断抗体。结果显示，阻断IFN-I信号显著降低了四聚体阳性T细胞的数量，并减少了MHC-I分子向DC的转移。

在功能层面上，由cDC2启动的CD8 T细胞表现出极佳的效应。在1956-mOVA纤维肉瘤挑战模型中，即便缺失cDC1，接受mRNA疫苗免疫的小鼠也能完全抑制肿瘤生长。单细胞测序（scRNA-seq）分析显示，虽然cDC1和cDC2启动的T细胞在克隆扩增和转录谱上存在微小差异（如cDC2启动的细胞具有更高比例的循环和干细胞样特征），但两者均能形成功能健全的记忆细胞及产生细胞毒性。

实验小结：I型干扰素是驱动mRNA疫苗非经典通路的开关；通过此路径启动的CD8 T细胞在抗肿瘤和长期免疫保护中均具有显著的功能性。

小结

本研究打破了CD8 T细胞启动严格依赖cDC1和交叉递呈的传统认知，揭示了mRNA-LNP疫苗通过诱导全身性免疫应答、冗余利用cDC1与cDC2亚群，并激活IFN-I依赖的“被动装扮”通路来发挥作用。这种机制不仅解释了mRNA疫苗的高效性，还暗示其可能通过获取异源细胞抗原复合物来扩大免疫识别范围，为未来设计更精准的癌症疫苗和传染病疫苗提供了全新的理论支撑。

参考文献

[1] Jo S, Li L, Thakur C, Telfer KA, Sultan H, Ohara RA, He M, Nam G, Chen J, Ou F, Draghi M, Valiante NM, Schreiber RD, Randolph GJ, Saligrama N, Murphy TL, Gillanders WE, Murphy KM. mRNA vaccines engage unconventional pathways in CD8+ T cell priming. Nature. 2026 Apr 15:10.1038/s41586-026-10353-6.

注：本文仅作为医疗健康领域前沿进展分享， 非 治 疗 方 案 推 荐。

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撰写| RNA星球

校稿| Gddra编审| Hide / Blue sea

编辑 设计| Alice