Cancer Res & Cell Rep丨巨噬细胞如何主导肿瘤免疫抑制？蓝勋课题组两项研究揭示“早期塑造+接触激...

肿瘤微环境中的免疫抑制被认为是限制免疫治疗效果的关键因素之一。其中 ， 肿瘤相关巨噬细胞（ tumor-associated macrophages, TAMs ）作为最丰富的免疫细胞群体，在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。传统观点将 TAM 简单划分为促炎的 M1 型和免疫抑制的 M2 型，但越来越多研究表明，这种二分模型难以解释其复杂功能 。

近日，蓝勋课题组 发表在Cancer Research的题为：Protumor Macrophage Polarization Mediated by BMP2/4-ACVR1 Signaling Orchestrates an Immunosuppressive Microenvironment during Tumor Initiation和Cell Reports的题为：Pan-cancer macrophage atlas uncovers that MHC-IIhigh TAMs induce Treg activation through physical interactions的两项研究，从不同角度揭示了TAM在肿瘤免疫抑制中的关键作用。研究表明，巨噬细胞不仅在肿瘤早期即被重编程建立免疫抑制环境，还可通过与调节性T细胞（ Treg ）的直接接触持续强化免疫抑制反应，从而在时间和空间两个维度共同调控肿瘤免疫逃逸。

巨噬细胞在肿瘤起始阶段即被重编 程

在 发表于Cancer Research的 研究中，作者关注肿瘤发生早期免疫微环境的建立机制。研究发现，骨形态发生蛋白 BMP2/4 可通过激活巨噬细胞上的受体 ACVR1 ，诱导巨噬细胞由免疫促进表型 （0-2w Mac _b ）向免疫抑制表型 （4-8w Mac_c ）转化 。

在小鼠模型和体外实验中，作者证实 ： BMP2/4 刺激可显著上调巨噬细胞中 Arg1 、 IL-10 等免疫抑制分子表达，同时抑制炎症相关信号通路。这些变化最终导致 CD8 ⁺ T 细胞活性下降，从而形成有利于肿瘤细胞存活的免疫环境。值得注意的是，该过程发生在 肿瘤起始阶段（ tumor initiation ） ，提示免疫抑制并非肿瘤发展后的结果，而是在早期即被 主动 建立 。 进一步的功能实验表明，阻断 BMP–ACVR1 信号通路可以显著减少免疫抑制型巨噬细胞的形成，并抑制肿瘤发生，支持该通路在肿瘤起始中的关键作用 。

泛癌单细胞分析揭示关键 TAM 亚 群

发表于Cell Reports的 研究通过整合多种癌症的单细胞转录组数据，构建了一个 “ 泛癌巨噬细胞图谱 ” ， 研究发现肿瘤微环境中富集的TAM普遍表现出 增强 的吞噬作用和MHC-II介导的抗原呈递特征，这类 MHC-II 高表达的 TAM （ MHC- II high TAMs ） 在多种癌症类型中普遍存在 ， 区别于 经典 的 M1 或 M2 类型 巨噬细胞 。

MHC-II high TAM 通过物理接触激活 Treg

进一步研究发现， MHC- II high TAM 并非 仅 通过分泌细胞因子调控免疫反应，而是通过与 Treg 的直接接触（ physical interaction ）发挥作用 。

在体外共培养和空间转录组分析中，作者发现 ： MHC- II high TAM 可与 Treg 形成稳定接触 ， 这种接触可显著增强 Treg 的活化状态和免疫抑制功能 ， 活化后的 Treg 进一步抑制效应性 T 细胞（如 CD8 ⁺ T 细胞） 。 进一步通过肺癌小鼠模型研究证明，敲除 MHC ‑ II high TAMs 能够 抑制 Tregs 增殖 并延缓肿瘤生长。

机制整合：巨噬细胞驱动免疫抑制的双阶段模 型

综合两项研究， 作者们 构建 了 一个更加完整的 TAM 调控模型 ： 第一阶段（肿瘤起始） BMP2/4–ACVR1 信号诱导巨噬细胞向免疫抑制表型转化，建立初始免疫抑制环 境 。 第二阶段（肿瘤发展） MHC-II high TAM 通过直接接触激活 Treg ，持续强化免疫抑制网 络 。 这一模型表明，巨噬细胞在肿瘤免疫调控中不仅参与其中，而且在不同阶段发挥核心调控作用 。

研究意义与启 示

上述研究对肿瘤免疫治疗策略具有重要启示：第一，除激活T细胞功能外， 调控巨噬细胞功能或对其表型进行重编程 ，有望成为新的治疗方向；第二， 空间层面的免疫调控具有关键意义 ，细胞间的物理接触在免疫调节中的作用不可忽视，这为未来研究提供了新的思路与方向。

综上所述，这两项研究揭示了巨噬细胞在肿瘤免疫抑制中的 重要 作用 ： 在时间维度上， TAM 在肿瘤起始阶段即建立免疫抑制环境 。 在空间维度上，特定 TAM 亚群通过细胞接触激活 Treg 强化免疫抑 制 。 这些发现共同表明，巨噬细胞是肿瘤免疫逃逸的重要 “ 调控枢纽 ” ，为理解肿瘤微环境及开发新型免疫治疗策略提供了新的思路 。

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-4392

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.117230

制版人：十一

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