医学前沿 | 烯丙雌醇毒理学研究证实对妊娠SD大鼠子代安全性良好：F0代及早期F1代安全性评价结果符合预期

编者按

2025年12月26日，由复旦大学附属妇产科医院李大金教授、中国科学技术大学附属第一医院蒋来教授牵头的研究团队在Drug Des Devel Ther（IF：5.1）国际期刊上发表题为“Preliminary Developmental Safety Assessment of Allylestrenol in Pregnant SD Rats：Evaluation of F0 and Early F1 Generational Endpoints——《烯丙雌醇对妊娠SD大鼠的初步发育安全性评估：F0代及早期F1代终点评价》”的文章。

该研究显示，烯丙雌醇在妊娠SD大鼠中5、10、20mg/kg剂量下，未引发母体及子代明显发育异常，对于临床一直担忧的子代下尿道畸裂及相关风险均未暴露，为烯丙雌醇的临床保胎应用提供了重要的安全性依据。

PART 01

研究背景

烯丙雌醇是一种口服生物利用度高且具有强效维持妊娠活性的孕激素制剂，其可增强胎盘内分泌功能，增加内源性黄体酮和人绒毛膜促性腺激素（HCG）的分泌，并通过拮抗前列腺素和催产素来维持子宫静息。临床上，它已被证明可以延长妊娠期并改善新生儿结局，且不产生雄激素、雌激素或糖皮质激素相关副作用。

尽管烯丙雌醇在亚洲地区已临床应用数十年，但妊娠期使用孕激素的安全性问题仍持续受到关注。因此，本研究旨在观察妊娠期烯丙雌醇暴露对SD大鼠母体生殖功能及后代发育的影响，重点检测亲代（F0）与子一代（F1）的母体激素水平、胎儿存活率、器官重量及激素参数，为这种广泛使用的合成孕激素提供基础性安全性依据。

PART 02

研究过程

本研究将138只交配成功的SD雌性大鼠随机分为6组：溶媒对照组（Sol-C）、黄体酮注射液对照组（PgI-C）、黄体酮软胶囊对照组（PgSC-C）、烯丙雌醇低剂量组（Alt-LD，5 mg/kg）、烯丙雌醇中剂量组（Alt-MD，10 mg/kg）和烯丙雌醇高剂量组（Alt-HD，20 mg/kg），每组16只；同时设立卫星组，每组由7只成功交配的雌性大鼠组成。

对交配成功的雌性大鼠于妊娠第6~19天每日给药1次，共给药14次。烯丙雌醇低、中、高剂量组分别以5、10、20 mg/kg剂量灌胃，给药体积为1 ml/kg；溶剂对照组给予等体积溶媒。对照药物参照临床用法给药，黄体酮注射液以1.35 ml/kg肌内注射，黄体酮软胶囊以0.8 ml/kg灌胃。

检测指标：

①每日观察F0代孕鼠在妊娠、分娩及哺乳期的一般状态、行为活动、死亡情况，记录阴道出血、流产、早产、难产等异常；于妊娠第0、3、6、9、12、15、18、21天称量体重，按固定时间点记录摄食量；妊娠第20~24天检查分娩与产仔情况，哺乳21天后处死母鼠进行大体解剖，统计黄体数、着床数，并计算妊娠率、着床前后丢失率、死胎率及脏器相对重量。

②F1代仔鼠于出生后第21天离乳，离乳前观察母鼠及整窝子代，离乳后逐只观察，每日记录外观体征、行为活动及死亡情况。检查新生仔鼠的性别与外观，计算雄性比例；于出生21天及出生54天测量肛门生殖器距离（AGD），并计算尿道下裂发生率；于出生54天对雄鼠进行大体解剖，称量睾丸及附睾重量，计算相对脏器重量；同时采集每窝最小编号的雌雄仔鼠血样，检测血清睾酮、孕酮及雌二醇水平。

PART 03

研究结果

与Sol-C组相比，Alt组及PgI-C组大鼠的睾酮水平无明显变化（P>0.05）；PgSC-C组在妊娠第19天的睾酮水平升高64.7%，有显著统计学差异（P<0.01）。各组间孕酮水平均无显著影响（P>0.05）。PgI-C组、PgSC-C组、Alt-LD组及Alt-MD组的雌二醇水平均无显著差异（P>0.05）。

在妊娠第19天，Alt-HD组的雌二醇水平为9.98±0.51 ng/ml，较Sol-C组（18.73±4.77 ng/ml）显著降低，降幅达46.7%（P<0.01），见表1。Alt-LD组（17.58±3.02 ng/ml）与Alt-MD组（11.93±3.66 ng/ml）的雌二醇仅呈数值下降趋势，降幅分别为6.1%和36.3%，差异无统计学意义（P>0.05）。

表1. 妊娠第6天、第19天和哺乳第21天母体血清睾酮、孕酮和雌二醇浓度

各组雄性子代大鼠于出生后第21天（PND21）和第54天（PND54）均未检出尿道下裂。PND21时，Alt-HD组雄性仔鼠的平均肛门生殖器距离为5.21±0.42 mm，Sol-C组为5.35±0.47 mm，小幅下降2.6%，无统计差异（P>0.05），见图1；雌性仔鼠AGD两组同样无显著差异（P>0.05）。PgI-C组在PND21时雌雄仔鼠AGD均显著延长（P<0.01），分别增加17.0%和17.3%，但至PND54时AGD无明显差异（P>0.05）。

图1. PND21和PND54雄性和雌性后代的肛门生殖器距离（AGD）

F1代雄性后代的激素水平结果显示，各组雄性后代的睾酮、孕酮和雌二醇水平与Sol-C组相比均无显著差异（P>0.05）。

F1代雌性后代的激素水平结果显示，PgI-C组和Alt-HD组的睾酮水平与Sol-C组相比无显著变化（P>0.05）。然而，PgSC-C组、Alt-LD组和Alt-MD组的睾酮水平显著升高（P<0.01），分别增加了64.5%、48.4%和35.7%（P>0.05），见表2。与Sol-C组相比，Alt组和PgSC-C组的孕酮水平未发生显著变化（P>0.05）；而在PgI-C组中，孕酮水平显著升高（P<0.05），增幅为34.9%。与Sol-C组相比，PgI-C组的雌二醇水平无显著变化（P>0.05）。然而，PgSC-C组的雌二醇水平略有下降（P<0.05），降幅为13.9%；Alt组的雌二醇水平均略有下降（P<0.05），降幅分别为15.8%、17.4%和21.2%。与PgI-C组和PgSC-C组相比，Alt组的雌二醇水平基本一致，未发现显著差异（P>0.05）。

表2. F1代激素浓度

PART 04

研究结论

在选定的早期观察指标中，5、10、20mg/kg剂量（约为临床剂量大鼠等效的3.2、6.5、12.9倍）的烯丙雌醇未对大鼠母体及子代造成明显的发育异常。研究期间雌二醇、睾酮、孕酮仅出现轻微波动，其中雌二醇水平呈剂量依赖性下降，最大降幅达46%，且子代外观、肛门生殖器距离及雄激素相关指标均未出现具有统计学意义的改变。

研究结果表明，在试验剂量下，烯丙雌醇用于维持妊娠具有良好的安全性，未观察到明显的发育毒性。但仍需开展长期生殖功能与多代效应研究，以进一步完善烯丙雌醇的远期安全性评价。

参考文献：

Jiang L, Zhuan S, Jin W, Wen H, Li D. Preliminary Developmental Safety Assessment of Allylestrenol in Pregnant SD Rats: Evaluation of F0 and Early F1 Generational Endpoints. Drug Des Devel Ther. 2025 Dec 26;19:11659-11673. doi: 10.2147/DDDT.S529390.

转载自公众号妇产科在线

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