浙江
睡眠与觉醒的切换不仅是意识的明灭，更伴随着大脑内部微观环境的深刻重塑。以往研究发现，大脑皮层中的“间质空间”体积在清醒时缩小，在睡眠时扩大，这一变化被认为影响着神经信号传递和代谢废物清除效率。然而，究竟是哪种细胞、通过何种机制来动态调控这一空间，长期以来并不清楚。星形胶质细胞作为脑内数量最多的胶质细胞，其突起紧密包裹神经元和突触，且表达大量水通道和离子通道，具备了调节细胞体积和细胞外空间的结构与分子基础。
近日，复旦大学基础医学院丁凤菲、华中科技大学同济医学院附属同济医院王伟、美国罗切斯特大学医学中心Maiken Nedergaard等多个团队合作在《Neuron》期刊发小了题为《Astrocyte cell volume dynamics across cortical states and transitions》的研究论文。该研究通讯作者分别为丁凤菲（复旦大学）、王伟（华中科技大学）和Maiken Nedergaard（罗切斯特大学）。研究团队综合利用双光子活体成像、脑电/肌电记录、光纤光度法、化学遗传学与光遗传学操控等技术，系统揭示了小鼠皮层星形胶质细胞体积在自然睡眠-觉醒周期中的动态变化，并锁定去甲肾上腺素为驱动该变化的核心分子。
研究人员首先在清醒、非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠三种自然状态下，连续追踪了标记荧光蛋白的皮层星形胶质细胞。三维重构分析显示，星形胶质细胞体积在清醒时最大，进入NREM睡眠后缩小约8.1%，而到了REM睡眠阶段，体积进一步缩小，降幅达21.5%。这种体积变化在细胞远端突起（距离胞体20-30微米区域）尤为显著。瞳孔大小作为皮层警觉程度的客观指标，与星形胶质细胞体积呈显著正相关。当研究人员用异氟烷麻醉诱导大脑从清醒转入麻醉状态时，星形胶质细胞在数分钟内迅速收缩；而停止麻醉、动物逐渐苏醒时，细胞体积又明显膨胀。同步检测皮层间质液中去甲肾上腺素水平，发现其变化趋势与星形胶质细胞体积几乎完全一致——清醒时NE浓度最高，NREM和REM睡眠依次降低，麻醉恢复期NE飙升，细胞体积也同步扩张。
去甲肾上腺素究竟通过哪种受体发挥作用？团队分别注射了α1、α2和β肾上腺素受体拮抗剂。结果显示，只有α1受体拮抗剂哌唑嗪能够显著抑制星形胶质细胞体积，而阻断α2或β受体则无此效果。为进一步确证去甲肾上腺素的因果作用，研究者利用化学遗传学手段特异性激活蓝斑核中的酪氨酸羟化酶阳性神经元——这是脑内主要释放去甲肾上腺素的核团。激活后皮层星形胶质细胞体积迅速增加23.3%，而预先给予哌唑嗪则完全阻断这一膨胀效应。光遗传学实验同样证实，短暂蓝光激活蓝斑去甲肾上腺素能神经元，即可在数十秒内诱发星形胶质细胞从睡眠状态的收缩形态转为清醒时的扩张形态，且这一反应同样被哌唑嗪消除。
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