非INSTI之路——默沙东DOR/ISL获批的临床突破与HIV治疗新逻辑

来源：市场资讯

（来源：药事纵横）

4月21日，默沙东宣布其每日一次口服双药疗法Doravirine/Islatravir（商品名Idvynso）获得美国FDA批准，用于已实现病毒学抑制的HIV-1感染成人患者。这款新药又是一个双药方案，GSK的Dovato和Juluca早已将“两药足矣”写进了临床指南，而在于它是首个不含整合酶链转移抑制剂（INSTI）、也不含替诺福韦的完整双药方案，并在头对头Ⅲ期试验中证明了与吉利德重磅产品Biktarvy（BIC/FTC/TAF）的非劣效性。

图源：默沙东官网

这个“非INSTI”标签，在当前INSTI类药物占据绝对主导的HIV治疗市场格局中，成了一个特例。DOR/ISL的获批既是HIV治疗的一个新节点，也是默沙东在Keytruda专利悬崖日益迫近之际，重新争夺HIV赛道话语权的重要落子。

一、从三药到两药

过去十年，HIV治疗领域最显著的变化之一是从“越多越好”的传统思维转向“足够即可”的精准简化。

三药方案的根基可以追溯到上世纪90年代中期高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的确立,两个NRTI加一个核心药物的结构在长达二十余年的时间里几乎是不可撼动的金标准。后来随着第二代整合酶抑制剂和强效NNRTI的问世，单一药物的抗病毒效力已足够支撑更简化的方案设计。GSK旗下ViiVHealthcare率先打破了这一范式，Juluca成为首个获批的双药单一片剂完整方案，Dovato则是首个获批用于初治患者的单片双药方案。

但现有的双药方案高度依赖整合酶抑制剂。Dovato和Juluca均以多替拉韦为核心，吉利德的三药方案Biktarvy同样以整合酶抑制剂bictegravir为基石。这一趋同带来了一个问题，对于无法耐受INSTI或对INSTI产生耐药的患者，临床选择空间极为有限。

DOR/ISL由NNRTI多拉韦林（100mg）和NRTTIislatravir（0.25mg）组成，完全不含整合酶抑制剂和替诺福韦。

从临床数据看，DOR/ISL的疗效不逊于现有标准方案。在MK-8591A-052试验中，切换至DOR/ISL的患者中有92%在48周时维持了病毒学抑制（HIV-1RNA<50拷贝/mL），而继续接受Biktarvy的患者为94%。在开放标签的MK-8591A-051试验中，切换至DOR/ISL的患者病毒抑制率达96%，高于继续接受基线疗法的92%。两项试验的第96周长期随访数据均显示，DOR/ISL的病毒抑制率持续维持在90%以上，安全性与BIC/FTC/TAF和基线抗逆转录病毒疗法相当。

图源：默沙东官网

在体重和代谢影响方面，DOR/ISL也表现出一定的优势。MK-8591A-052试验的探索性终点数据显示，切换至DOR/ISL的参与者在48周时体重和身体组成变化极小，与继续使用BIC/FTC/TAF的患者相当。具体而言，DOR/ISL组体重较基线平均下降0.03kg，而BIC/FTC/TAF组体重增加0.28kg。对于HIV治疗中日益受到关注的体重管理问题，这一数据具有参考意义。

需要客观指出的是，DOR/ISL目前获批的适应症限于“切换治疗”，仅适用于已实现病毒学抑制、无治疗失败史且无多拉韦林耐药相关突变的患者。这意味着它在短期内尚不能进入初治患者市场，而初治患者恰恰是HIV药物竞争最为激烈的领域。不过，默沙东已经在MK-8591A-053试验中探索DOR/ISL用于初治患者的可能性。2026年CROI会议上公布的数据显示，在未接受过治疗的HIV-1成人患者中，DOR/ISL48周病毒抑制率为91.8%，BIC/FTC/TAF组为90.6%，达到了非劣效性终点。这一数据为DOR/ISL未来拓展初治适应症提供了重要支撑。

二、三足鼎立的博弈，DOR/ISL能否在GSK与吉利德的夹缝中突围？

HIV药物市场是一个高度集中且竞争壁垒极高的领域，2025年全球HIV治疗药物市场规模约为382.7亿美元，在这一赛道上，吉利德和GSK（通过ViiVHealthcare）是两股绝对主导的力量。

吉利德在HIV治疗领域，2025年全年HIV产品销售额达208亿美元，同比增长6%，其中Biktarvy销售额143亿美元，同比增长7%。Biktarvy在美国市场的处方份额达52%，是最受处方青睐的方案。吉利德在HIV预防领域的布局同样激进,2025年6月获批的Yeztugo是全球首个每半年一次注射的HIV预防疗法，公司预计2026年该产品销售额可达8亿美元。吉利德方面表示，计划在2033年前推出多达9款新的HIV产品。

GSK的HIV业务同样保持强劲增长，2025上半年HIV业务收入35.94亿英镑（约46.73亿美元），同比增长10%。除了口服Dovato的持续放量，GSK在长效注射领域也有重要布局——卡替拉韦注射液2025年销售额达14.02亿英镑，同比增长42%。多替拉韦产品组合（包括Tivicay、Triumeq、Juluca、Dovato）上半年合计收入26.74亿英镑。Dovato的专利将于2028年到期，GSK正在通过推广长效药物来应对这一挑战。

相比之下，默沙东在HIV领域的历史存在感相对有限，现有HIV产品组合主要包括多拉韦林单药Pifeltro和复方制剂Delstrigo。Pifeltro2025年全球销售额预计约1.44亿美元。这一数字与吉利德的Biktarvy（143亿美元）和GSK的Dovato（2025上半年约15.92亿美元）相比，差距明显。

从竞争策略角度看，DOR/ISL的差异化定位决定了它不会直接与Biktarvy全面竞争，而是首先在细分市场中建立立足点。默沙东高层表示，每年更换HIV治疗方案的患者约占五分之一，Idvynso的服药便利性、耐受性和低药物相互作用风险使其有望在这一人群中获得机会。

三、后Keytruda时代的默沙东，HIV管线能否成为新的增长引擎？

将视野拉宽到默沙东的整体业务格局，Keytruda是默沙东的绝对营收支柱,2025年全球销售额达317亿美元。但Keytruda在美国的核心专利将于2028年到期，届时将面临仿制药的激烈竞争。尽管由于生物类似药的特殊性，专利悬崖的冲击可能比小分子药物更为平缓，但默沙东必须在2028年前建立足够强大的非Keytruda产品组合来平滑收入曲线。

默沙东的应对策略一方面在肿瘤领域通过Keytruda的联合治疗方案和新型ADC药物延长竞争优势，另一方面在非肿瘤领域加速新产品的商业化。HIV管线在这一战略中占据着重要位置。

DOR/ISL是这一HIV战略的第一块基石。但默沙东的野心不止于此，2026年CROI会议上，默沙东同时公布了MK-8591A-053试验的数据，DOR/ISL在未接受过治疗的HIV-1成人患者中证明非劣效于Biktarvy，48周病毒抑制率分别为91.8%和90.6%。如果该适应症获批，DOR/ISL将能够进入更广阔的初治市场。

图源：默沙东官网

在长效方案方面，默沙东正在测试islatravir与另一种在研NNRTIulonivirine的每周一次方案（Ⅱ期试验）。同时，默沙东还与吉利德合作，探索islatravir与lenacapavir的每周一次联合方案,吉利德承担全球开发和商业化成本的60%。两家在HIV口服方案上的竞争对手，在长效方案上却选择了联手。

默沙东的HIV策略是分层的，短期，以DOR/ISL的口服每日方案切入维持治疗市场，依托“非INSTI”差异化定位建立处方基础；中期，拓展初治适应症，与Biktarvy和Dovato正面竞争；长期，以islatravir为平台，开发每周甚至更长效的口服和注射方案，构建差异化的产品梯队。

四、结语

当然，DOR/ISL的成功还有很长的路要走。它首先需要在维持治疗市场中站稳脚跟，建立起足够的临床证据和处方惯性，然后才能向初治市场拓展。它需要面对吉利德和GSK这两个在HIV领域深耕多年的强大对手，还需要经受真实世界中更长时间、更广泛人群的检验，实验室数据再漂亮，也无法替代真实世界中数以万计患者的使用反馈。

但方向是对的。在HIV治疗从“控制病毒”走向“优化长期健康”的转型期，一个机制新颖、不含替诺福韦、不含INSTI、代谢影响小的双药方案，确实是临床工具箱中一个及时且有价值的补充。

参考信息：

[1] Merck & Co.,Inc.U.S. FDA Approves Merck’s IDVYNSO™ (doravirine/islatravir), a Once-Daily Oral Two-Drug Regimen for Adults with HIV-1 Who Are Virologically Suppressed .

[2] ViiV Healthcare.ViiV Healthcare delivers strong performance in H1 2025 driven by long-acting portfolio expansion. GSK Press Releases.

[3] Barr, E.Introducing IDVYNSO: A Non-integrase Inhibitor two-drug regimen. Presentation at Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2026), San Francisco, CA, United States.

[4] Merck & Co., Inc.Phase 3 MK-8591A-052: 96-week results of switching to doravirine/islatravir (DOR/ISL) versus continuing bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide (BIC/FTC/TAF) in virologically suppressed adults with HIV-1. CROI 2026, Abstract.

[5] Merck & Co., Inc.Phase 3 MK-8591A-051: 96-week results of switching to DOR/ISL versus continuing baseline antiretroviral therapy (bART) in virologically suppressed adults with HIV-1.

[6] Forte, A., Borghetti, A., Ciccullo, A., et al. (2025). Body weight and metabolic outcomes in people switching to a non-integrase inhibitor two-drug regimen: 48-week results from the MK-8591A-052 study.