上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
T 细胞靶向策略，例如靶向 CTLA4 和 PD-1/PD-L1 的免疫检查点阻断（ICB）疗法，以及 TCR-T 或 CAR-T 细胞疗法，已经彻底改变了免疫治疗格局。然而，只有 15%-35% 的实体瘤患者能从这些免疫疗法中获益，大多数患者要么无响应，要么在短暂的初始响应后迅速产生耐药性。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）能够通过吞噬作用和分泌细胞毒性细胞因子直接清除癌细胞，同时通过呈递抗原以增强适应性免疫。此外，它们还能够浸润致密的肿瘤基质，并且对肿瘤内的低氧和酸性环境具有更强的耐受性，这使得 TAM 成为抗肿瘤免疫治疗的新兴候选者。
2026 年 4 月 27 日，重庆医科大学校长张泽民院士、北京大学朱琳楠副研究员作为共同通讯作者，在Immunity期刊发表了题为：An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor microenvironment 的研究论文。
该研究发现，SPP1-SOCS1 通路限制了肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的干扰素反应，并塑造免疫抑制性肿瘤微环境。靶向抑制 SPP1 能够增强对免疫检查点阻断（ICB）治疗的响应。
肿瘤相关巨噬细胞（TAM）能够抑制抗肿瘤免疫，并降低对免疫检查点阻断（ICB）治疗的响应
在这项最新研究中，研究团队旨在探索 TAM 的功能程序如何导致 ICB 治疗无应答。通过整合 12 种癌症类型的公共单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据集，研究团队鉴定出SPP1+TAM是一个具有免疫抑制特征的、富集于肿瘤内的巨噬细胞亚群。
在多种癌症类型的 ICB 治疗无应答者中，其 TAM 均表现出更高的 SPP1 表达水平。在小鼠模型中，巨噬细胞特异性敲除 Spp1 能够抑制肿瘤生长并延长生存期，这与肿瘤微环境的重塑相关，具体表现为调节性 T 细胞（Treg）频率降低，IFN-γ+ CD4+ T细胞和 GZMB+ CD8+ T细胞增加，以及免疫细胞和恶性细胞中干扰素刺激基因（ISG）表达上调。
从机制上来，细胞内的 SPP1 与 TRIM21 相互作用，限制了 SOCS1 的泛素化，从而稳定了 SOCS1 介导的负反馈，削弱了 TAM 中 IFN-γ-STAT1-ISG 信号通路。与此一致，靶向 SPP1 在体内增强了抗 PD-L1 疗法的治疗效果。
该研究的核心发现：
SPP1+ 肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤组织中富集，并与免疫治疗耐药性相关；
巨噬细胞中胞内 SPP1 负向调控 TAM 中的 IFN-γ-STAT1-ISG 通路；
细胞内的 SPP1 通过与 TRIM21 竞争性结合来降低 SOCS1 的泛素化；
巨噬细胞中 SPP1 的缺失会促进炎症并增强免疫检查点阻断（ICB）响应。
这些发现表明，通过靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的SPP1-IFN-γ信号轴来重塑肿瘤微环境，为增强癌症患者对免疫检查点阻断（ICB）治疗的响应提供了一条潜在途径。
论文链接：
https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00141-X
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