四川
这个思路主导了无数临床试验，也烧掉了数以百亿美元计的研究经费。然而效果有限，清除了斑块，记忆未必随之归来。
更让人振奋的是，研究者还在动物模型中证明，这种记忆损伤是可以被逆转的。
在大多数人的印象里，多巴胺是"奖励激素"，是让人感到愉悦和动力的化学物质。但它在大脑中的功能远不止于此，它同样深度参与记忆的形成过程，尤其是"联想记忆"，也就是把气味、声音、地点和经历连接在一起的能力。
这恰好是阿尔茨海默病患者最早丢失的能力之一。
研究团队此前的工作已经确认，内嗅皮层的多巴胺信号对记忆编码至关重要。内嗅皮层是连接大脑各感觉区域与海马体的核心"门户"，记忆要进入长期储存，必须经过这里。这一次，他们在阿尔茨海默病小鼠模型中发现，这个区域的多巴胺水平跌至正常的不足20%，神经元对本应触发学习的刺激几乎失去了响应能力，联想记忆的形成被几乎完全阻断。
研究中最具临床意义的发现，来自恢复实验。
研究人员首先使用光遗传学技术，用光信号直接激活内嗅皮层的多巴胺通路，成功"唤醒"了小鼠已经受损的记忆功能，使它们重新获得了形成联想记忆的能力。这证明了多巴胺通路的修复具有直接的记忆恢复效果。
但光遗传学终究只是实验工具，无法直接应用于临床。研究者随后测试了左旋多巴，一种已被美国FDA批准、在临床使用了超过半个世纪的帕金森病治疗药物。左旋多巴在体内转化为多巴胺，能够补充神经系统中多巴胺的不足。给予左旋多巴之后，阿尔茨海默病模型小鼠的神经元活动恢复正常，记忆表现也随之显著改善。
这一发现的临床转化价值相当直接。左旋多巴的安全性、剂量方案和副作用在数十年的帕金森病使用中已经积累了大量数据，相比从零开始开发新药，针对阿尔茨海默病患者开展左旋多巴的临床试验，其监管路径和研究启动速度都要快得多。
当然，从小鼠实验到人体临床，这中间依然横亘着相当长的距离。多巴胺系统在人类大脑中的复杂程度远超小鼠，左旋多巴的长期使用本身也有运动障碍等副作用需要权衡。目前全球仍有数千万阿尔茨海默病患者缺乏有效治疗手段，任何新方向的出现都值得认真对待，但审慎同样必要。
研究者们表示，下一步计划开展人体试验，评估多巴胺补充疗法是否能够延缓甚至部分逆转早期阿尔茨海默病患者的认知衰退。一个沉寂已久的方向，正在重新进入视野。
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