Immunity丨粘膜相关恒定T细胞的成熟与定植特异性

撰文 | 染色体

MAIT（Mucosal-associated invariant T，即为粘膜相关恒定T细胞）与iNKT细胞是进化上高度保守的先天样T细胞亚群，参与抗感染免疫、组织稳态维持及损伤修复，并在胸腺中完成发育并获得效应记忆特征【1】。两者在胸腺内分别经MR1或CD1d分子进行抗原选择，并依赖转录因子PLZF获得效应记忆及组织驻留相关程序，从而迁移至外周组织发挥功能【2】。然而，尽管成熟细胞具备组织驻留特征，仍有部分细胞可长期滞留胸腺，其迁出与驻留之间的动态平衡仍未完全阐明。

近日，来自法国巴黎大学居里研究所的 Olivier Lantz 与 Rafael Almeida Paiva 共同在 Immunity 期刊发表题为 MAIT cells egress the thymus at several maturation stages with selective capacity to seed different tissues （MAIT细胞在不同成熟阶段离开胸腺，并具备选择性归巢至不同组织的能力）的文章。 研究揭示MAIT细胞在胸腺中不仅获得效应记忆与组织驻留特征，还可在不同发育阶段分批迁出，并具备阶段特异的组织归巢能力。在结肠炎等炎症条件下，胸腺来源的MAIT17细胞显著扩增，并可定向迁移至肠道，参与局部免疫 反应与组织修复过程。

在小鼠模型中， MAIT与iNKT细胞均可进一步分化为T-bet ⁺ MAIT1与RORγt ⁺ MAIT17亚群，分别对应细胞毒效应与组织修复功能。两类细胞在生理状态下更倾向定植于肺与肝等组织【3】，其中iNKT细胞主要在PLZF ⁺ 阶段即从胸腺迁出【4】。然而，部分刚迁出的细胞缺乏明确亚群标记，提示可能仍需胸腺外进一步成熟。因此，MAIT与iNKT细胞具体迁出阶段及其组织定向机制仍有待明确。

TECs介导MAIT选择与胸腺内动态发育机制

胸腺上皮细胞（TECs）通过MR1分子参与MAIT前体的选择并促进其扩增，而iNKT细胞发育则完全依赖双阳性（DP）胸腺细胞呈递抗原，TECs表达CD1d并不影响其发育过程。MAIT细胞在胸腺内存在两条发育路径：一是依赖DP胸腺细胞的单步成熟路径，二是“TEC初始选择+DP二次成熟”的双步模式。缺失TECs-MR1会导致MAIT细胞早期及成熟阶段数量显著下降，而树突状细胞不参与该过程。MAIT细胞在MAITi1与MAIT17阶段发生MR1依赖性增殖，并伴随阶段性胸腺迁出；相比之下，iNKT细胞增殖更早且更集中。EdU追踪与移植实验显示，两者总体发育速度相近，但成熟细胞中仍存在长期胸腺驻留群体。总体而言，TECs决定MAIT细胞选择与扩增，而iNKT发育不依赖TECs，两者均通过“持续输出+胸腺驻留”维持动态平衡。

MAIT细胞胸腺迁出与CCR9介导的肠道归巢机制

MAIT细胞迁出依赖S1P–S1PR信号轴，S1PR拮抗剂FTY720处理可使各发育阶段MAIT细胞在胸腺内累积，说明其可在不同成熟阶段迁出，而iNKT细胞主要在PLZF ⁺ 阶段后迁出。EdU及示踪实验进一步证明MAIT细胞迁出具有持续性，并涵盖未成熟与成熟亚群。不同MAIT亚群表达特异趋化受体并具有明确组织偏好：MAITi1偏向淋巴组织，MAIT1趋向肝脏，MAIT17偏向肺与皮肤，而MAITi2与肠道及肠系膜淋巴结密切相关。转移实验显示，各亚群具有不同程度的定植稳定性与可塑性，其中MAITi2在肠道微环境 中可进一步分化为MAIT17或MAIT1/17。CCR9在MAITi2阶段显著上调并介导其肠道归巢，阻断CCR9或药物抑制均可显著减少肠道及肠系膜淋巴结MAIT细胞，而不影响肺或皮肤定植，说明CCR9轴在肠道定植中具有关键作用。

成年期胸腺输出维持MAIT/iNKT稳态并参与炎症应答

成年期胸腺仍持续输出MAIT与iNKT细胞，对外周组织稳态维持至关重要。胸腺切除实验显示，多数组织中MAITi2与MAIT17以及iNKT相关亚群显著减少，而MAIT1相对稳定，提示这些亚群更依赖持续胸腺补充。不同组织中MAIT与iNKT细胞呈现亚群特异性增殖特征，其中MAIT17与iNKT17增殖最活跃，且细胞减少与局部增殖程度呈正相关，说明高更新组织更依赖胸腺来源补充。在DSS结肠炎及产MAIT配体菌感染模型中，外周MAIT配体增加不仅促进结肠MAIT细胞积累与激活（PD1、Nur77上调），还诱导胸腺MAIT17细胞扩增并被激活，而早期发育阶段未明显变化。示踪实验进一步证明，胸腺MAIT细胞可迁移至炎症结肠并参与局部细胞池扩增，而iNKT细胞未见类似迁移。这说明，成年胸腺持续输出是维持MAIT/iNKT组织稳态的重要来源，同时MAIT17细胞能够感知外周炎症信号，形成胸腺—外周反馈调控轴，参与肠道炎症免疫应答。

综上所述，该研究 系统阐明MAIT与iNKT细胞具有相似但机制不同的发育体系：MAIT细胞依赖胸腺上皮细胞参与选择，而iNKT细胞依赖双阳性胸腺细胞；MAIT细胞可分阶段迁出胸腺并在早期即获得组织定向能力（如CCR9介导肠道归巢）；成年胸腺持续输出有助于维持两类细胞的外周稳态；在炎症状态下，MAIT17细胞可被激活并迁移至肠道，参与上皮修复与免疫调控。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.03.024

制版人： 十一

参考文献

[ 1] Paiva, R.A., and Salou, M. (2025). MAIT and iNKT cells in tissue homeostasis and repair.Immunobiology230, 152917. https://doi.org/10.1016/j.imbio.2025.152917.

[2] Thomas, S.Y., Scanlon, S.T., Griewank, K.G., Constantinides, M.G., Savage, A.K., Barr, K.A., Meng, F., Luster, A.D., and Bendelac, A. (2011). PLZF induces an intravascular surveillance program mediated by long-lived LFA-1-ICAM-1 interactions.J. Exp. Med.208, 1179-1188. https://doi.org/10.1084/jem.20102630.

[3] Salou, M., Legoux, F., Gilet, J., Darbois, A., du Halgouet, A., Alonso, R., Richer, W., Goubet, A.-G., Daviaud, C., Menger, L., et al. (2019). A common transcriptomic program acquired in the thymus defines tissue residency of MAIT and NKT subsets.J. Exp. Med.216, 133-151. https:// doi.org/10.1084/jem.20181483.

[ 4 ] Baranek, T., Lebrigand, K., De Amat Herbozo, C., Gonzalez, L., Bogard, G., Dietrich, C., Magnone, V., Boisseau, C., Jouan, Y., Trottein, F., et al. (2020). High Dimensional Single-Cell Analysis Reveals iNKT Cell Developmental Trajectories and Effector Fate Decision.Cell Rep.32, 108116. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108116.

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