【Org. Lett.】无金属水相光催化！重庆文理学院宋桂廷/屈川华团队实现γ-内酰胺与GABA绿色合成

导读

近日，重庆文理学院药学院宋桂廷副教授与屈川华教授团队联合西南交通大学李加洪副教授，在国际权威期刊《Organic Letters》上发表最新研究成果，发展了一种空气氛围下无金属水相可见光催化的三组分反应策略，实现了γ-内酰胺与γ-氨基丁酸（GABA）衍生物两类高价值生物活性分子的绿色高效合成。本研究以廉价易得的N-芳基甘氨酸、丙烯酸苯酯与1,1-二芳基乙烯为起始原料，仅用1 mol%有机光催化剂4CzIPN介导，以纯水为唯一溶剂，在室温敞口、无过渡金属、无需惰性气体保护的条件下，通过自由基-极性交叉过程一步构建两个连续C-C键，成功合成34个结构多样的目标分子（28个γ-内酰胺、6个GABA衍生物），克服了传统方法有机溶剂污染、金属残留、条件苛刻的弊端。反应具有选择性优异、官能团耐受性广、可克级放大等突出优势，可通过底物取代基精准调控产物类型，还能实现拉帕替尼等复杂药物分子的后期修饰，产物可便捷衍生为δ-氨基醇等重要合成砌块。所构建的γ-内酰胺是奈玛特韦等临床抗病毒药物的核心骨架，GABA衍生物广泛用于神经退行性疾病治疗，机理研究揭示的CTAB胶束选择性调控机制也为水相自由基反应的理性设计提供了理论支撑。本文将向您拆解这项反应的机理巧思与研发价值。

策略创新：胶束调控与自由基-极性交叉的协同策略

在药物化学领域，γ-内酰胺（吡咯烷-2-酮）是公认的优势骨架，既是中枢神经递质GABA的构象限制模拟物，也是奈玛特韦、咯利普兰等临床重磅药物的核心结构单元，其绿色高效构建一直是合成化学与药物研发的重点方向。

光催化自由基-极性交叉是目前合成γ-内酰胺最简洁的路线之一，但始终存在两个核心瓶颈：反应多局限于双组分体系，难以快速拓展分子多样性；且高度依赖有机溶剂和贵金属催化剂，存在溶剂污染与金属残留问题，难以适配制药工业的绿色化需求。

此前，作者团队在可见光催化与水相胶束催化领域已有扎实积累，开发了一系列无金属碳-碳键构建方法，但如何在纯水介质中实现两种不同烯烃的高选择性自由基接力加成，一直是未解决的难题。

基于前期研究基础，团队取得了关键性突破：首次建立了空气氛围下无金属水相可见光催化的三组分反应体系，通过自由基-极性交叉过程一步构建两个连续C-C键，实现了γ-内酰胺与GABA衍生物的发散性合成（见图1：空气氛围下无金属水相可见光催化三组分反应策略），从根本上解决了传统方法的绿色化痛点。

图1 空气氛围下无金属水相可见光催化三组分反应策略

这一策略最核心的巧思，在于胶束微环境对反应选择性的精准调控：阳离子表面活性剂CTAB在水中自组装形成胶束，通过静电作用富集缺电子的丙烯酸苯酯，让α-氨基自由基按预设顺序先与丙烯酸酯加成、再与1,1-二芳基乙烯接力反应，破解了多组分自由基反应选择性差的经典难题。

更值得关注的是，该反应还具备两大突出的应用优势：

✅反应条件极致绿色：以纯水为唯一溶剂，无需惰性气体保护，室温敞口即可进行，无过渡金属残留，大幅降低了合成成本与环境负担；

✅产物调控灵活可控：仅通过改变N-芳基甘氨酸的取代基，就能切换生成γ-内酰胺或GABA衍生物，产物还可进一步衍生为δ-氨基醇等重要药物中间体。

这项工作的价值不止于合成方法本身，它是水相自由基多组分反应中罕见的胶束控制型发散合成案例，证明了：无需贵金属、无需有机溶剂，仅通过微环境设计就能实现复杂杂环骨架的精准构建。这一突破不仅为γ-内酰胺类药物的绿色工业化生产提供了新方案，也为水相自由基反应的理性设计开辟了新方向。

研究成果

基于课题组在水相可见光催化与胶束催化领域长期的研究积累与技术专长，我们以苯甘氨酸1a、丙烯酸苯酯2a、1,1-二苯乙烯3a为模型体系，系统优化三组分反应条件，目标是构建γ-内酰胺核心骨架（产物4-1结构经¹H NMR、¹³C NMR及高分辨质谱确认）。最终，我们筛选出唯一最优的开放烧瓶反应条件（完全无金属体系）：

✅1 mol% 4CzIPN为有机光催化剂

✅10 mol% CTAB为表面活性剂

✅1.0 eq. K₂HPO₄为碱

✅纯水为唯一溶剂，室温、空气氛围

✅10 W蓝光LED照射24 h

确定最优条件后，我们重点研究了该无金属水相光催化反应的底物适用范围（图2-4），共合成34个结构多样的目标产物（28个γ-内酰胺衍生物、6个GABA衍生物），具体分为以下几部分：

一、N-芳基甘氨酸的底物适用性（图2）

1. 芳环上带有给电子取代基（如对乙氧基）的底物反应顺利，可生成对应γ-内酰胺4-2，产率良好。

2. 芳环上带有吸电子取代基（F、Cl、Br、CF₃）的底物耐受性良好，对位、间位取代均能兼容（4-3–4-8）；即使是强吸电子的间位三氟甲基取代底物，也能高效转化。

3. N-苯丙氨酸可顺利参与反应，得到α-取代γ-内酰胺4-9，产率77%，非对映体比例为1.3:1。

4. 特殊选择性发现：当N-芳基甘氨酸的芳环邻位带有取代基时，空间位阻会阻断分子内环化，反应专一性生成GABA衍生物（4-10–4-13）。

图2 N-芳基甘氨酸底物范围

二、1,1-二芳基乙烯的底物适用性（图3）

经过大量筛选，我们发现1,1-二芳基乙烯具有独特的反应活性：在纯水胶束体系中，多种取代的1,1-二芳基乙烯可与N-芳基甘氨酸、丙烯酸苯酯顺利发生三组分自由基接力反应。

反应可高效生成多种含不同芳环取代的γ-内酰胺，产率良好至优异，具体特点如下：

1. 对称取代的1,1-二芳基乙烯兼容性优异，给电子基（OMe、t-Bu、Me）和吸电子基（F、Cl、Br、CF₃）取代底物均能顺利反应（4-14–4-16）。

2. 强吸电子取代的底物（如3,5-双三氟甲基取代）也可参与反应，生成对应γ-内酰胺4-21。

3. 萘基、联苯基等稠环及多环芳基底物具有反应活性，可生成对应稠环取代γ-内酰胺（4-27–4-28）。

4. 不对称取代的1,1-二芳基乙烯同样适用于该体系，反应不受芳环电子效应影响，区域选择性良好（4-22–4-26）。

5. 该方法不适用于单芳基乙烯（如苯乙烯），推测是单取代烯烃生成的自由基稳定性不足。

三、丙烯酸苯酯的底物适用性（图3）

我们进一步研究了不同取代的丙烯酸苯酯的适用范围，发现离去基团的性质对反应影响显著，具体如下：

1. 苯酚作为高效离去基团，几乎不会掺入最终产物，保证了产物纯度。

2. 由百里酚、芒柄花素、伞形花内酯、雌酮等复杂天然产物衍生的丙烯酸酯，均能专一性生成γ-内酰胺，实现天然产物的后期官能化。

3. 甲基丙烯酸苯酯可作为构建含季碳中心γ-内酰胺的砌块，得到的卤代产物（4-29–4-31）可进一步用于衍生反应。

4. 脂肪族丙烯酸酯（如丙烯酸叔丁酯）反应活性极低，仅能得到非环化产物，无法生成γ-内酰胺，证明苯酚是该反应必需的离去基团。

图3 1,1-二芳基乙烯与丙烯酸苯酯底物范围

四、克级示范与后续衍生

为了验证该合成方法的实用性，我们首先开展了克级规模反应（图4），结果十分理想：在标准条件下，反应放大至克级后产率无明显下降。这一结果充分证明，我们的方法具备良好的可放大性和实际合成价值。

随后，我们进一步展示了产物的合成多功能性，具体有三大应用方向：

1.作为合成砌块，实现高效转化

在四氢呋喃（THF）中，用氢化铝锂（LAH）在室温下处理产物4-1，可将酰胺羰基还原为亚甲基，得到δ-氨基醇5，产率高达98%；用甲醇钠在甲醇中室温处理，则可定量水解得到γ-氨基丁酸（GABA）6——这充分体现了产物作为合成砌块的实用价值，为后续复杂分子合成提供了便捷路径。

2.复杂分子的后期修饰

该反应条件温和，可直接用于复杂药物分子的后期官能化：拉帕替尼衍生的N-芳基甘氨酸能顺利参与反应，得到相应的γ-内酰胺衍生物4-32；邻位取代的芳基甘氨酸还可与芒柄花素、雌酮衍生的丙烯酸酯发生一锅级联反应，生成天然产物融合的GABA衍生物（4-33、4-34）。

3.初步不对称合成探索

我们尝试使用手性恶唑烷酮辅基诱导不对称合成，以19%的对映体过量（ee）得到了手性γ-内酰胺4-1，验证了该平台用于手性杂环合成的可行性。

图4 克级示范与合成应用

五、反应机理解析（以苯甘氨酸1a为模型底物，图5）

结合一系列控制实验及光谱研究，作者提出了该三组分反应的催化循环，核心步骤简洁明了，具体如下：

1. 自由基引发：蓝光激发4CzIPN至激发态，氧化N-芳基甘氨酸1a使其脱羧，生成α-氨基烷基自由基；Stern-Volmer猝灭实验证实，这是一个还原猝灭过程，且只有N-芳基甘氨酸能有效猝灭激发态光催化剂。

2. 第一次自由基加成：α-氨基烷基自由基优先与胶束中富集的丙烯酸苯酯2a加成，生成α-酯基自由基中间体。

3. 第二次自由基接力加成：α-酯基自由基与1,1-二苯乙烯3a发生加成，生成热力学更稳定的苄基自由基。

4. 自由基-极性交叉：苄基自由基被还原态的4CzIPN还原为苄基碳负离子，经质子化得到线性酰胺中间体；氘代实验证实，苄位氘代率为86%，水、底物酸和K₂HPO₄均为潜在的氢供体。

5. 分子内环化：酰胺中间体发生分子内亲核取代反应，脱去苯酚，最终得到目标γ-内酰胺产物4-1。

特别值得注意的是，CTAB胶束在反应中起到了关键的选择性调控作用：它不仅提高了疏水底物在水中的溶解度，还通过静电作用富集缺电子的丙烯酸苯酯，使α-氨基自由基优先与丙烯酸苯酯加成，完美解决了多组分自由基反应选择性差的难题；光开关实验还证实，反应需要持续光照，不存在长自由基链过程。

图5 机理控制实验与催化循环

总结展望

综上，作者开发了一种通用、无金属的水相可见光催化三组分反应方法，以易获取的N-芳基甘氨酸、丙烯酸苯酯和1,1-二芳基乙烯为原料，实现了两类高价值生物活性分子的发散性合成。通过调控N-芳基甘氨酸的取代基，可在温和条件下实现选择性合成：由对位/间位取代甘氨酸制备γ-内酰胺，由邻位取代甘氨酸制备GABA衍生物。该方法具有底物范围广、官能团耐受性好、可克级放大的优势；产物的实用性也得到充分验证——既能实现高效衍生化，也可用于复杂药物分子的后期修饰。机理研究表明，CTAB胶束兼具增溶和选择性调控的双重作用，为水相自由基反应的理性设计提供了新思路。这项工作为γ-内酰胺类药物的绿色合成提供了实用、模块化的新策略，在药物化学和绿色化学领域具有广阔的应用前景。

文献详情

Multicomponent Reactions in Open-Air Metal-Free Aqueous Visible-Light Catalysis: Radical-Polar Crossover toward γ-Lactams and γ-Aminobutyric Acids

Gui-Ting Song,* Su-Ya Liu(刘苏亚), Ying Cheng(程莹), Shi-You Xue(薛世友), Shan-Shan Chen(陈珊珊), Wen-Bin Zong(宗文滨), Lin Zhu(朱琳), Nian Wang(王念), Li-Min Zhang(张礼民), Yuan Zhou(周媛), Xue-Ying Yang(杨雪英), Lan-Bin He(何兰彬), Jia-Hong Li,* and Chuan-Hua Qu*, 2026, DOI: 10.1021/acs.orglett.6c01058.

作者简介

刘苏亚，重庆文理学院药学院制药工程2023级本科生，以第二作者在《Organic Letters》发表论文三篇，荣获国家励志奖学金、校特等奖学金及三好学生等荣誉。

程莹，重庆文理学院药学院制药工程2023级本科生，曾获“东富龙-国家工程杯”第十二届全国大学生制药工程设计竞赛国家二等奖、重庆市第十四届“挑战杯”市级银奖；在《Organic Letters》发表论文三篇。

薛世友，重庆文理学院药学院制药工程2023级本科生，在《Organic Letters》发表论文三篇。

陈珊珊，重庆文理学院药学院药学2023级本科生，在Org. Lett.，Green Synth. Catal.，Adv. Synth. Catal. 等国际学术期刊发表论文五篇。

宗文滨，重庆文理学院药学院药学2024级本科生，在《Organic Letters》发表论文二篇，荣获迪康药业奖学金、校特等奖学金及优秀共青团干部等荣誉。

朱琳，重庆文理学院药学院药学2023级本科生，2024年10月9日为实验助理，在Org. Lett.，Green Synth. Catal.，Adv. Synth. Catal. 等国际学术期刊发表论文五篇。

王念，重庆文理学院药学院药学2023级本科生，在《Organic Letters》发表论文二篇。

张礼民，重庆文理学院药学院药学2024级本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》发表论文三篇，曾获第八届重庆市大学生物理创新大赛铜奖。

周媛，重庆文理学院药学院药学2024级本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》发表论文三篇。

杨雪英，重庆文理学院药学院药学2024级本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》发表论文三篇。

何兰彬，重庆文理学院药学院药学2024级本科生，在《Organic Letters》《Chemical Communication》发表论文三篇，且荣获校特等奖学金及三好学生等荣誉。

宋桂廷，重庆文理学院药学院副教授，硕士生导师。2013年本科毕业于重庆师范大学化学院；2018年博士毕业于中国科学院大学有机化学系；2018-2020在重庆文理学院进行博士后研究，2020年10月加入重庆文理学院。研究方向为多组分反应、杂环合成、可见光催化，在国际学术期刊发表30余篇科研论文，其中中科院一区11篇，获得重庆市巴渝青年学者，国家自然科学青年基金等资助，长期担任Org. Lett.、J. Org. Chem.审稿人。

屈川华，重庆文理学院药学院教授，硕士生导师。2011年本科毕业于四川大学华西药学院；2014年硕士毕业于四川大学华西药学院药物化学系；2017年博士毕业于南京大学化学化工学院有机化学系；2018-2021在武汉大学进行博士后研究，2018年11月加入重庆文理学院。研究兴趣为自由基参与的绿色有机合成，在国际学术期刊发表论文20余篇，授权中国发明专利3项。

李加洪，西南交通大学生命科学与工程学院副教授，硕士生导师。2004-2008年本科毕业于南开大学化学学院材料化学专业，获理学学士学位；2008-2013年硕博连读毕业于中国科学院大学有机化学专业，获理学博士学位；2013-2015年在比利时鲁汶大学药学院从事药物化学博士后研究，2015年12月起入职西南交通大学生命科学与工程学院，为四川省高层次海外留学回国人才。研究方向为绿色药物合成、药物化学与可见光催化，已在J. Org. Chem.、Org. Chem. Front.、Adv. Synth. Catal.等国际学术期刊发表多篇科研论文。