Cell最新 | 肝性脑病治疗困境迎来新解！新加坡国立大学构建双效工程菌，实现“肠-肝-脑”轴多靶点调控

肝脏不好的人，体内“氨”排不出去，会随着血液跑到大脑，让人头晕、反应慢、脾气烦躁、睡不好，这就是常见的肝性脑病。现在的药要么副作用大，要么会杀肠道好菌，效果也不够全面。

而这项研究就是想用更安全的工程益生菌，从肠道直接把多余的氨“吃掉”，同时调好代谢，从根源上缓解肝不好带来的大脑不适。

基于此，2026年4月25日，新加坡国立大学Matthew Wook Chang研究团队在国际期刊《Cell》杂志发表了“Engineered commensals for metabolic modulation of the gut-liver-brain axis”，揭示了用于肠-肝-脑轴代谢调控的工程化共生菌。

本研究成功构建两种基因工程化植物乳杆菌菌株，可靶向代谢氨、利用谷氨酰胺、合成支链氨基酸（BCAA），在高氨血症与胆管结扎（BDL）肝性脑病（HE）小鼠模型中，实现血/脑氨最高下降 10 倍，显著改善焦虑与认知行为，优于临床药物利福昔明且不破坏肠道菌群多样性、停药后可快速清除，为肝性脑病提供模块化、安全、高效的活体生物药新策略。

图一 肝性脑病（HE）中观察到的代谢物变化

在HE发生时，肠道来源的氨大量进入血液，而受损肝脏无法正常解毒，导致高氨血症这一核心原因，进而引发支链氨基酸（BCAA）降低、谷氨酰胺异常积累的连锁代谢失衡，最终这些异常代谢物通过肠-肝-脑轴进入大脑，造成神经功能损伤，构成 HE 的关键病理后果；

而经过本研究的工程化共生菌治疗后，体内氨水平被显著降低，BCAA 与谷氨酰胺的代谢平衡得以恢复，全身及脑部的代谢紊乱被系统性纠正，表明工程共生菌可通过重塑关键代谢物平衡有效干预HE。

图二 工程菌在高氨血症模型中的代谢与行为改善效果

在高氨血症小鼠中连续治疗13天后发现：生理盐水和普通菌无法降氨，而利福昔明和两种工程菌（LpNH3、LpQ）及其组合均能降低血氨，其中LpNH3降氨效果最强，还能提高支链氨基酸水平；Lp-Q则能降低谷氨酰胺。

脑部检测显示，多数处理能降脑氨，只有Lp‑NH3+Q组合能把脑内谷氨酰胺恢复到健康水平。

行为测试进一步证明，LpNH3和Lp‑NH3+Q能明显改善小鼠焦虑行为，其他记忆相关指标无显著差异，整体说明工程菌可有效调节关键代谢物并缓解高氨血症相关的神经行为异常。

图三 BDL模型验证工程菌的代谢改善作用

高氨血症模型只能测试降氨效果不能真实反映肝性脑病，因此研究改用更贴近临床的胆管结扎小鼠模型，该模型会造成肝损伤、氨无法解毒。

连续治疗11天后各组小鼠体重无明显差异说明处理安全，生理盐水、野生菌和Lp-Q不能降血氨，而利福昔明、Lp-NH3可明显降氨，Lp-NH3+Q组合效果最强血氨降低约10倍，同时粪便氨也恢复正常。Lp-Q能让血清谷氨酰胺下降，Lp-NH3+Q可同时纠正氨、支链氨基酸和谷氨酰胺失衡。脑部检测显示Lp-NH3+Q同样最大幅度降低脑氨并通过血脑屏障转运增加使脑内支链氨基酸上升。

整体结果证明，在更真实的肝性脑病模型中工程菌尤其是Lp-NH3+Q组合能同时改善血液和大脑的代谢紊乱，治疗潜力突出。

图四 全文摘要总结

总结

该研究首次利用工程化共生菌精准调控肠-肝-脑轴代谢，为肝性脑病提供了安全、高效、多靶点的全新治疗策略，突破现有药物局限，也为代谢疾病与神经疾病的活体生物药开发奠定重要基础。

文章来源：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.048

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