【Angew】M. Lautens：不对称碳金属化构建苯并稠环

化学深耕堂

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深耕点评

加拿大多伦多大学Mark Lautens团队综述了利用过渡金属催化分子间碳金属化策略构建手性（杂）苯并稠合五元和六元环化合物的研究进展。这类骨架广泛存在于药物分子、天然产物及功能材料中，尤其是含有手性叔碳、季碳中心的茚类、氨基茚、茚醇及螺环杂环结构，具有重要合成价值。其核心反应模式是过渡金属催化下，芳基金属物种对炔烃或烯烃发生分子间迁移插入，即碳金属化过程形成新的C–C键，随后再通过分子内羰基加成、C═N插入、去芳构化、还原消除等步骤实现环化，完成苯并稠环骨架构建。其中迁移插入步骤通常决定区域选择性和对映选择性，是整个反应设计的关键。文章系统总结了Pd、Rh、Ni、Co、Ru以及Sc、Y等稀土金属催化体系的发展：Pd催化中，Lu等利用芳基硼酸转金属化后对炔烃进行不对称插入，高效合成高ee值茚类化合物；Rh催化通过连续双重carborhodation构建茚醇骨架，具有优异区域选择性；Ni催化实现还原性区域选择性环化，并发展出不对称anti-carbometalation方法；Co体系可实现螺季碳中心及含氮杂环的不对称构建；Hou课题组发展的稀土催化体系尤为突出，通过调控Sc和Y催化剂及手性半夹心配体结构，实现氨基茚产物cis/trans非对映选择性及高对映选择性的双重精准控制；Ru催化则主要依赖羰基或亚胺导向的C–H活化后进行高区域选择性炔烃插入。

综述还结合大量机理实验和DFT计算，深入分析了不同金属中心、手性配体及过渡态构象对立体诱导的本质影响。总体来看，分子间碳金属化已成为构建复杂手性苯并稠环最重要的策略之一，但目前多数体系仍依赖较高反应温度，光氧化还原协同催化及双金属协同体系仍发展不足，未来在温和条件下实现更高区域选择性、更广底物适用性及绿色催化仍具有重要研究前景。

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文献信息

Abstract

Enantioenriched benzofused 5- and 6- membered rings continue to be found as notable motifs in important molecules such as pharmaceuticals and natural products. A key synthetic strategy towards accessing these structures is via a metal-catalyzed intermolecular carbometalation step across a substituted olefin or alkyne. This review emphasizes recent advances towards accessing enantioenriched benzofused 5- and 6- membered rings via intermolecular carbometalation strategy, catalyzed by late and early transition metals. Through covering the key mechanistic investigations and computed conformational analyses, this review hopes to allow for a more unified understanding of how asymmetric control is attained across a diverse array of metals and ligands, and to highlight significant advances made in the past decade.