被冤枉的“垃圾 DNA”！Genes & Dis｜伪基因竟是癌症复发、耐药的幕后操盘手

全球癌症负担仍在持续攀升，2022 年全球新发癌症病例近 2000 万，死亡病例约 970 万，尽管手术、化疗、放疗、靶向及免疫治疗手段不断迭代，肿瘤复发与治疗耐药始终是临床难以攻克的核心痛点。

越来越多的研究证实，这一切的背后，是肿瘤中占比极少却拥有 “永生能力” 的癌症干细胞（CSCs，也被称为肿瘤起始细胞）。这些细胞如同肿瘤的 “种子”，具备强大的自我更新和多向分化能力，常规治疗只能清除增殖活跃的肿瘤细胞，却无法根除处于静息状态的癌症干细胞，最终导致肿瘤卷土重来、产生耐药性，而癌症干细胞的干性维持与恶性调控的分子机制，长期以来都存在大量未解之谜。

日前，发表在国际期刊Genes & Diseases上题为 “Emerging roles of pseudogene-derived lncRNAs in cancer stem cells: Non-coding clues and therapeutic targets in cancer medicine”的重磅综述，彻底揭开了一个反常识的调控密码：曾被学界定义为 “垃圾 DNA” 的伪基因，其转录产生的长链非编码 RNA（lncRNA），竟是操控癌症干细胞生物学行为的核心角色。伪基因与编码蛋白的正常基因序列高度同源，却因积累了失活突变丧失了编码蛋白的能力，长久以来被视作基因组进化过程中遗留的 “化石垃圾”，直到非编码 RNA 领域的研究飞速发展，这些 “无用序列” 才迎来了彻底的 “洗白”。

假基因衍生的长链非编码RNA在多种癌症的癌症干细胞发生发展中调控作用的模式图

研究证实，人类基因组中大量伪基因具备转录活性，能够产生伪基因衍生的 lncRNA，这类 RNA 与经典 lncRNA 拥有完全一致的结构与功能特征，长度超过 200 个核苷酸，不具备编码蛋白的能力，却能通过四大核心机制调控细胞生命活动：作为信号分子响应外界刺激、引导染色质修饰酶定位到特定基因组区域、作为分子支架搭建蛋白调控复合物，以及最核心的 “分子诱饵” 功能——像海绵一样吸附微小 RNA（miRNA）、转录因子或 RNA 结合蛋白，阻断其对靶基因的调控作用。而在癌症中，伪基因衍生 lncRNA 正是通过这些机制，精准劫持了调控癌症干细胞干性的核心信号通路，包括经典的Wnt/β-catenin、JAK-STAT、TGF-β、PI3K/AKT/mTOR与MAPK/ERK通路，这些通路直接决定了癌症干细胞的存活、增殖、自我更新与分化潜能，是肿瘤恶性进展的核心开关。

在所有调控模式中，伪基因衍生 lncRNA 最主要的作用方式是竞争性内源 RNA（ceRNA）机制：它们通过与靶基因的 mRNA 共享 miRNA 应答元件，竞争性吸附 miRNA，解除 miRNA 对靶 mRNA 的翻译抑制，从而在转录后水平调控基因表达，最终重塑癌细胞的干性特征。这类 lncRNA 在不同癌种中展现出截然相反的双重角色，一部分成为癌症干细胞的 “帮凶”，驱动干性维持与恶性表型，另一部分则扮演 “抑癌卧底”，抑制癌症干细胞的恶性潜能。

在乳腺癌中，伪基因CYP4Z2P与其亲本基因CYP4Z1共同构建了名为 ceRNET_CC 的调控网络，通过竞争性吸附 miR-211、miR-125a-3p、miR-197 等多种抑癌 miRNA，激活PI3K/Akt与ERK1/2信号通路，不仅显著增强乳腺癌干细胞的自我更新能力，还诱导了肿瘤对他莫昔芬、阿霉素的化疗耐药，直接降低了治疗效果。在胶质母细胞瘤中，RPSAP52通过海绵吸附 miR-663，上调TGF-β1的表达，显著提升了 CD133+肿瘤干细胞的比例，其高表达还与患者更差的总生存期直接相关。

在肝癌中，RSU1P2通过靶向 let-7a/Tex10 轴激活Wnt/β-catenin通路，大幅上调OCT4、SOX2、NANOG等核心干性标志物的表达，驱动肝癌干细胞的形成与侵袭；ZNF204P则通过吸附抑癌的 miR-145-5p，直接上调OCT4与SOX2的表达，增强肝癌干细胞特性，成为患者不良预后的标志物。在食管鳞状细胞癌中，PDIA3P1能直接与干性核心转录因子 OCT4 蛋白结合，抑制其泛素化降解，而 OCT4 又能反过来结合PDIA3P1的启动子促进其转录，二者形成的正反馈回路持续强化肿瘤干细胞的干性特征。

与之相对的，另一部分伪基因衍生 lncRNA 则发挥着抑癌作用，成为抑制癌症干细胞恶性表型的关键因子。在胶质瘤中，TPTEP1通过海绵吸附 miR-106a-5p，上调 MAPK14 的表达并激活 p38 MAPK 通路，显著抑制胶质瘤干细胞的自我更新与放疗抵抗；在三阴性乳腺癌中，GUSBP11通过吸附 miR-579-3p 上调 SPNS2 的表达，下调NANOG、OCT4、SOX2等干性标志物，同时抑制上皮-间质转化，遏制肿瘤的侵袭与干细胞特性；在前列腺癌中，AZGP1P2通过结合 RNA 结合蛋白 RBM15 与泛素激活酶 UBA1，促进 RBM15 的泛素化降解，进而调控下游基因的 m6A 甲基化修饰，抑制ERK1/2通路的激活，最终降低前列腺癌干细胞的干性标志物表达，还能增强肿瘤对多西他赛的化疗敏感性；在肝细胞癌中，LPAL2则通过调控 MMP9 的表达，抑制肝癌干细胞的形成与肿瘤的侵袭转移，成为患者良好预后的标志物。

值得关注的是，这些伪基因衍生 lncRNA 的表达水平，与肿瘤分级、分期、患者复发风险和生存期存在明确的相关性，使其具备成为癌症诊断、预后评估与疗效预测的高价值生物标志物的潜力。目前，学界已经形成了成熟的研究与验证体系：通过高通量 RNA 测序、单细胞测序结合生物信息学分析，筛选出肿瘤中差异表达的伪基因衍生 lncRNA。再通过实时荧光定量 PCR、荧光原位杂交技术在临床样本中完成表达验证。随后利用 siRNA、shRNA、CRISPR/Cas9 基因编辑技术开展功能获得与缺失实验，解析其对癌症干细胞干性的调控作用；最终通过 RNA pull-down、RNA 免疫沉淀、双荧光素酶报告基因实验，绘制出完整的分子互作调控网络。

这一系列研究也为癌症治疗开辟了全新的方向：未来，临床可通过检测患者肿瘤组织中特定伪基因衍生 lncRNA 的表达水平，评估癌症干细胞的活跃程度，精准预测肿瘤复发风险与化疗耐药可能性；而在治疗层面，既可以通过反义寡核苷酸（ASO）、RNA 干扰技术靶向沉默促癌的伪基因衍生 lncRNA，也可以通过载体递送模拟抑癌性 lncRNA 的功能，直接瓦解癌症干细胞的干性维持机制，实现对肿瘤 “斩草除根” 式的精准打击，从根源上解决肿瘤复发与耐药的难题。

综述最后指出，伪基因从被忽视的 “基因组垃圾”，逆袭成为癌症干细胞调控网络中的核心节点，本身就是对基因组认知的一次重大刷新——人类基因组中没有真正的 “无用序列”，只是尚未解锁其背后的生物学功能。尽管目前多数研究仍停留在细胞与动物模型阶段，伪基因衍生 lncRNA 向临床转化仍面临体内递送效率、脱靶效应等挑战，但这些曾被埋没的非编码序列，已然为破解癌症复发与耐药的临床困境提供了全新的思路，藏着下一代癌症精准治疗的关键钥匙。

参考文献：

Seyed Taha Nourbakhsh,Fatemeh Mohamadhashem,Elahe Soltani Fard, et al. Emerging roles of pseudogene-derived lncRNAs in cancer stem cells: Non-coding clues and therapeutic targets in cancer medicine. Genes & Diseases. DOI:10.1016/j.gendis.2025.101793.

来源 | 生物谷

编辑 | VOX

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