上海
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是临床上极具挑战性的恶性肿瘤，因早期症状隐匿，大量患者在确诊时已处于晚期。尽管放化疗和免疫治疗在一定程度上改善了预后，但肿瘤细胞对程序性死亡的逃逸仍是导致治疗失败和复发转移的主因。近年来，铁死亡（Ferroptosis）这一铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式为抗癌研究提供了新思路，然而，HNSCC如何演化出对抗铁死亡的机制，一直是领域内亟待破解的科学难题。
近日，安徽医科大学第一附属医院刘业海教授、查晓军副教授团队在国际肿瘤学期刊Cancer Research在线发表题为 TRAPPC4 Promotes GPX4 Stability to Drive Ferroptosis Resistance and Tumor Progressionin Head and Neck Squamous Cell Carcinoma 的最新研究成果。该研究系统揭示了HNSCC逃避铁死亡的关键机制，并提出了具有转化前景的联合治疗策略。
为了寻找HNSCC铁死亡耐药的关键调控因子，研究团队利用全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选技术，从数万个基因中精准锁定了转运蛋白复合物亚基–TRAPPC4。通过在HNSCC细胞系、患者来源的类器官（PDO）以及细胞来源异种移植（CDX）等多种体外、体内模型中的深入验证，研究者发现TRAPPC4不仅是肿瘤进展的推手，更是肿瘤细胞规避铁死亡的核心“护盾”。在Trappc4条件性敲除小鼠及淋巴结/肺转移模型中，缺失该基因显著增强了肿瘤对铁死亡的敏感性，有力证明了其作为治疗靶点的潜力。
在机制层面，该研究揭示了一条全新的TRAPPC4–FOS–TRIM55–GPX4信号轴。具体而言，TRAPPC4通过降低TRIM55上游远端调控元件的染色质可及性，限制转录因子FOS对TRIM55的转录激活。TRIM55作为E3泛素连接酶介导了铁死亡核心防御蛋白GPX4的泛素化降解；因此，TRAPPC4对TRIM55的转录抑制进一步导致GPX4蛋白异常稳定。值得注意的是，这种对GPX4的稳定性增强，使肿瘤细胞在持续的氧化应激压力下，依然能够高效清除脂质过氧化物，维持膜脂氧化还原稳态，从而成功逃避铁死亡的致命打击。
在临床转化研究部分，团队采用了基于结构的高通量虚拟筛选策略，从众多候选药物中鉴定出匹伐他汀钙（Pitavastatin calcium）。其能直接结合TRAPPC4并诱导其发生降解，从而从源头上切断了耐药轴。更重要的是，匹伐他汀钙与铁死亡诱导剂RSL3表现出强烈的协同效应，能够显著增强HNSCC细胞的铁死亡活性，并有效抑制体内肿瘤的生长与扩散。
总而言之，该研究不仅阐明了TRAPPC4在HNSCC铁死亡抵抗中的驱动作用，还通过“老药新用”的方式为HNSCC的精准治疗提供了极具前景的联合干预方案。这一发现为针对铁死亡途径开发新型抗肿瘤药物奠定了理论基础，也为晚期及转移性头颈鳞癌患者带来了新的治疗希望。
安徽医科大学第一附属医院刘业海教授、查晓军副教授、陶冶副主任医师和姚长玉副主任医师为论文的共同通讯作者；博士研究生丁召（现就职于天津市第一中心医院）、韩燕勋、刘卫卫（现就职于蚌埠医科大学第一附属医院）及张文韬为本文的共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-25-3654
制版人：十一
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