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ADC赛道已经热闹（内卷）过头了，只要是第一三共做过的靶点，无不被争先follow，不少热门靶点一片红海。

红海之中，还有一汪湛蓝的清泉——一家不走寻常路的ADC biotech，做的ADC靶点小众但出彩。而这家biotech就是乐普生物，将在ASCO带来全球第一家GPC3 ADC的临床数据，成为肝癌这个ADC无人区领先者。

更重要的是，乐普生物后续的临床前管线极具想象力，PD-1×IL-2融合蛋白和信达设计稍有不同，而EGFR×5T4双抗ADC同样出彩，二者共同构筑了乐普生物未来的上限和想象力。

01

后期管线——商业轮廓已经看得见

如果去2019年问，EGFR ADC值得做吗？很多人会用惊讶的眼神看着你，似乎在说你疯了吧，没看到艾伯维那个ABT-414刚失败吗？

但是，今时不同往日，ABT-414那个时代设计的ADC连接子极其陈旧，用的是不可裂解的mc（马来酰亚胺基己酰）连接子。毒素必须依赖抗体-连接子复合体在溶酶体内完全降解才能释放，最终释放的活性形式是Cys-mcMMAF（半胱氨酸-连接子-MMAF复合物），极性强、膜通透性差，而MRG003的时代连接子已经进化到VC形式了：当ADC被肿瘤微环境中组织蛋白酶B裂解后，释放游离的MMAE。MMAE膜通透性强，可扩散至邻近细胞，旁观者效应显著，能杀伤靶抗原阴性的异质性肿瘤细胞。

因此，ABT-414失败了，不代表之后的EGFR ADC都会失败。

MRG003用可裂解linker搭配MMAE，通过控制DAR值与抗体内化效率，在保留肿瘤杀伤力的前提下把皮肤毒性压到了可以管理的范围。因此，它做出了它的第一个适应症——鼻咽癌。

鼻咽癌是个中国高发的癌种，超过70%的新发病例在东南亚和中国南方，并且EGFR高表达比例超过80%，但铂类耐药后的后线治疗几乎是一片荒野——后线治疗现有疗法的ORR普遍在10-15%区间，DOR也不好看。但MRG003做出来了，它在铂类耐药后二线及以上NPC患者中，ORR达到40.6%，中位DOR 达到了6.9个月。这个数字和彼时的标准疗法拉开了极大的距离，2024年正式在国内获批，成为全球首个上市的EGFR ADC。

下一个要拿下的，是HNSCC（头颈鳞癌）。头颈鳞癌的市场规模比NPC大得多。在铂类+PD-1一线治疗失败后，目前的后线标准治疗方案残缺不全——这正是MRG003联合其PD-1单抗普特利单抗的黄金卡位点。

这里说一个tips，两个药物都是自家研发做联用的话，有一个通常被忽视的战略价值：临床方案协调、安全性数据互通、商业化整合都在公司内部解决，没有相互扯皮的成本。这种自家PD-1+自家ADC的模式，在协同开发效率上天然优于外部合作。

全球EGFR ADC赛道上，目前尚无其他品种完成上市。从这个角度看，乐普已经在这个方向上完成了精准卡位，HNSCC的获批路径是其最清晰的商业化扩张选项。

第二个后期管线是Claudin18.2 ADC，它已经BD给了阿斯利康，可以说完成了历史使命。目前该药已经开出了全球大三期，这也是今年极具看点的时刻——其后线治疗胃癌的临床将在今年揭盲，而目前也开出了第二个全球大三期临床CLARITY Gastric 02，将要实现ADC与PD-1双抗的联合，这绝对是全球ADC联用PD-1双抗进展最快的三期临床之一。也鉴于这个研究的开展，触发了4500万美元的里程碑付款。

希望大家看到，虽然看起来Claudin18.2 ADC这个领域很卷，但其实只是因为中国药企follow的多，所以显得卷。真正放在全球，只有阿斯利康的AZD0901开了全球多中心三期临床。因此，AZD0901要比其它家的claudin18.2 ADC领先至少两年的时间。

02

早期管线——两个黎明前夜的实物期权

肝癌是ADC领域一个公认的无人区。

说白了，是肿瘤本身太难伺候。

首先是微环境问题。肝细胞癌（HCC）的肿瘤微环境高度缺氧，间质液压高，强免疫抑制状态——这三个特征叠在一起，ADC的物理递送效率就已经被大幅打折了。其次是靶点问题：HCC里能用于ADC的靶点，表达异质性普遍偏高，意味着单靶ADC覆盖患者群的效率天生有限。第三是安全性问题：HCC患者肝功能本就受损，许多Child-Pugh B/C的患者被直接排在入组门外，可治疗群体本来就窄。

结果就是：尽管HCC是全球发病率前五的癌种，系统治疗从索拉非尼到仑伐替尼再到阿替利珠单抗+贝伐珠单抗走了这么多年，ADC在这个领域却是一片空白。

而或许GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3），是这个癌症在ADC药物的最优解。GPC3在HCC中的阳性表达率约70-80%，而在正常肝组织中几乎不表达——这个治疗窗口，在肝癌所有候选靶点里算是相对宽的。对比另外两个常被讨论的肝癌靶点MET和FGFR4，GPC3的ADC适配性更好：内化效率经前期研究验证，且GPC3抗体类药物已有临床数据积累，靶点本身的可行性根本不需要从0证明。

而乐普的GPC3 ADC将在ASCO公布一期临床数据。这是全球第一个在HCC里公布临床数据的ADC产品——即便仅仅是一期安全性和初步有效性信号，历史意义已经在那里了。

这个数据的解读上：一期数据的核心看点是安全性profile的可管理性，以及初步ORR信号的方向。如果安全性干净，哪怕ORR只有20%多，也足以支撑继续推进2期。HCC是一个ORR基准极低的领域，标准治疗后线的ORR普遍在个位数到10%出头，因此20%级别的信号在这里已经足够让人认真对待。

目前全球没有其他公司公布过HCC ADC临床数据，乐普在这个赛道享有绝对的first-mover advantage。

第二个ADC靶向CDH17，这个靶点笔者认为和claudin18.2高度可比，毕竟，Claudin18.2当年也是冷门靶点。

CDH17在胃癌、结直肠癌、胰腺癌等消化道肿瘤中高度特异性表达，正常组织里表达水平极低——这和Claudin18.2的表达特征高度相似。ADC友好性方面，CDH17内化能力强，膜蛋白表达稳定，在靶点选择逻辑上几乎是教科书式的ADC靶点。

最重要的是患者人群的差异化：Claudin18.2已经在胃癌和胰腺癌里建立了价值坐标，而CDH17在结直肠癌中可能形成独立突破。结直肠癌是全球高发肿瘤，现有ADC同样几乎是一片空白。

乐普生物授权给Arrivent Biopharma，本身就是一个市场信号：海外药企愿意在早期阶段买入靶点权益，说明CDH17在海外生态里已经有了一定的认知度。其在海外的临床I期试验将在今年下半年完成。

03

临床前管线——巨额BD的可能性

乐普的两条临床前管线同样是不走寻常路的。

一条是PD-1×IL-2融合蛋白。有人说，这不是信达IBI363的follow吗？别急，二者路线并不同。IBI-363的设计逻辑很清晰——利用PD-1抗体在肿瘤微环境中的富集，把IL-2定向递送到肿瘤浸润T细胞的位置，用局部激活代替全身暴露。具体改造方向是降低IL-2Rα亲和力——目的是减少对Treg的激活，因为Treg高表达IL-2Rα，从而达到解除免疫抑制的效果。

但乐普的LPD002走了一条方向截然相反的路——LPD002保留了对IL-2Rα的亲和力，但显著降低了对IL-2Rβγ复合物的亲和力。这个设计从根本上改变了分子的信号激活模式：单独存在时，LPD002只轻度激活IL-2信号通路；在桥接PD-1之后，激活能力显著提升——但整体水平仍弱于2149，呈现出一种「温和可控」的激活特征。

这个设计带来了两个可观察到的核心特性：

1）T细胞激活特异性。在活化的人CD4+和CD8+ T细胞中，LPD002能有效诱导STAT5磷酸化并促进增殖；而对静息状态的T细胞，几乎没有激活效应。这个激活依赖的特性，在理论上意味着更低的脱靶毒性风险。在促进T细胞增殖方面，LPD002B在T细胞增殖方面与363活性相当。

2）PK和安全性优势。在食蟹猴实验中，LPD002A展示出比2149更长的半衰期，安全性特征更优。更长的半衰期意味着很多东西，对形成良好的PK曲线意义重大，安全性则是与FDA谈判开临床的基本要求。二者对比如下图所示。

如果LPD002在临床上兑现它的安全性优势——更宽的治疗窗口、更小的全身毒性——它在联合治疗方案中可能将获得广阔的适用空间。这正是「IO 2.0」叙事的核心假设：下一代免疫肿瘤药物，比的不是单药疗效，而是联合策略的可及性。一个联合方案友好的PD-1×IL-2融合蛋白，在未来的肿瘤学临床实践中可能比单药更优的分子走得更远。

LPD002目前尚处于IND申请前阶段，市场几乎未定价。这是一个典型的「知道的人少，但潜在空间大」的早期期权。

另一条管线是双抗ADC——MRG008，靶向EGFR和5T4。

一个肿瘤细胞群体里，往往有一部分细胞靶抗原高表达，有一部分低表达，有一部分不表达。单靶ADC能消灭高表达群体，但低表达或不表达的细胞会在治疗压力下继续生长，最终形成耐药。这个问题在EGFR ADC身上体现得尤为明显——EGFR表达水平在肿瘤内部和肿瘤间都有显著变异。乐普MRG008的思路是：同时靶向EGFR和5T4，把单靶策略的覆盖盲区补上。

5T4（TBCA，滋养层细胞糖蛋白）在肺癌、结直肠癌、卵巢癌等多种实体瘤中高度表达，正常组织几乎不表达——这个差异化的表达特征是ADC靶点的理想画像。

更重要的是，靶点可行性不再需要从零证明：信立泰的5T4双表位ADC已经在后线肺癌中公布了初步临床数据，已经展现出出彩的有效性信号，靶点本身已经通过了市场的第一轮认证。乐普MRG008的核心任务因此变成了——证明EGFR+5T4双靶叠加策略的增量价值。

临床前阶段的数据如下图所示：

其中最值得反复强调的，是EGFR低/阴性PDX模型中的疗效数据。单靶EGFR ADC（MRG003）的受益人群，天然限定在EGFR高表达的患者子集。

在NSCLC里，EGFR低/不表达的患者群体规模相当大，MRG003在那里几乎无能为力。MRG008在同样的EGFR低/阴性PDX模型中展现出卓越疗效，意味着5T4的覆盖把MRG003的治疗盲区纳入了射程。这是双靶ADC策略对单靶的真实增量——适用人群的直接扩大。

结语：乐普生物总是这般不喜热闹。

HER2、TROP2人满为患的时候，它去做EGFR ADC，在鼻咽癌这个没人愿意蹲的角落，蹲出了全球首个上市。GPC3一个ADC领域公认最难啃的适应症，乐普偏要在这个地方扎根。这种打法不讨市场喜欢，因为没有现成的参照系，没有热点叙事可以借势。但它的逻辑是自洽的：先发优势最值钱的地方，往往是人最少的地方。

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