浙江
免疫检查点阻断疗法虽已革新癌症治疗，但临床响应率常因肿瘤免疫微环境中复杂的免疫抑制网络而受限。其中，程序性死亡配体1不仅存在于肿瘤细胞表面，还在肿瘤相关髓系细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞）上广泛表达，形成一个跨细胞类型的免疫抑制通信网络。传统抗体药物采用化学计量模式阻断PD-L1，仅能实现瞬时抑制，且无法清除整个蛋白支架，难以瓦解这一顽固网络。因此，开发能够实现多细胞、多轮次、持续性清除PD-L1的策略，成为突破当前免疫疗法瓶颈的关键方向。
近日，南京大学魏嘉团队与湖南大学邢航团队在《美国国家科学院院刊》上发表了题为《Dynamic reprogramming of the tumor immune network via multicycle checkpoint degradation for cancer immunotherapy》的研究论文。研究团队设计并开发了一种名为RECYC的新型受体介导内溶酶体循环嵌合体，通过将pH敏感的PD-L1结合肽与pH稳定的CI-M6PR靶向适配体偶联，实现了对肿瘤细胞及髓系细胞上PD-L1的高效、多轮降解。
研究团队首先通过单细胞测序分析证实，在小鼠4T1肿瘤模型及胃癌患者样本中，PD-L1等免疫检查点在肿瘤细胞和髓系细胞中广泛表达，且其水平与患者免疫治疗响应密切相关。基于此，研究团队设计了RECYC。其中，PD-L1结合肽在生理pH下具有微摩尔级亲和力，但在内体酸性环境中亲和力显著下降（约40%-60%），实现靶点解离；而CI-M6PR适配体则在高亲和力下保持pH稳定性，确保受体持续结合。共聚焦显微镜及流式细胞术验证了这一“捕获-释放”机制。
进一步研究发现，RECYC能介导CI-M6PR依赖的PD-L1内化与溶酶体降解。在4T1肿瘤细胞和RAW264.7髓系细胞中，RECYC处理18小时后，PD-L1水平呈剂量和时间依赖性下降。通过多轮摄取实验及使用抑制CI-M6PR循环的对照（如单次循环降解的SS-RECYC或莫能菌素处理），研究证实RECYC具备多轮降解能力，CI-M6PR-适配体复合物在酸性内体中解离PD-L1后可回收到细胞膜进行下一轮靶向。
在体外共培养体系中，经RECYC预处理的4T1肿瘤细胞或髓系细胞（CD11b+）与CD8+ T细胞共培养后，T细胞活化标志物CD25、CD69及脱颗粒标志物CD107a显著上调，干扰素-γ分泌及肿瘤杀伤能力亦优于PD-L1抗体、非靶向对照组及单次循环降解对照组。这表明，多细胞PD-L1清除能有效解除对T细胞的抑制，增强其效应功能。
在免疫“冷”肿瘤（4T1乳腺癌模型）和免疫“热”肿瘤（CT26结肠癌模型）中，RECYC治疗均展现出优于PD-L1单抗的抑瘤效果。体内药效结果显示，RECYC处理组小鼠肿瘤体积和重量显著低于其他对照组。在自发乳腺癌MMTV-PyMT模型中亦观察到类似趋势，进一步证实RECYC在复杂免疫微环境中的治疗潜力。
在肿瘤免疫微环境分析中，RECYC显著降低了肿瘤细胞及髓系细胞（包括肿瘤相关巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞）上的PD-L1表达。免疫细胞 profiling显示，RECYC不仅增加了肿瘤浸润CD8+ T细胞的比例及其活化水平，还重塑了髓系细胞群体，促进M1型巨噬细胞和N1型中性粒细胞极化，同时抑制免疫抑制性M2和N2亚群。相关性分析进一步证实，PD-L1清除程度与肿瘤体积缩小及免疫活化表型高度相关。
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