上海
4 月 17 日 ， 武汉大学生命科学学院、高致病性病毒与生物安全全国重点实验室、泰 康生命 医学中心及教育部免疫代谢前沿中心姚镜教授课题组，在 PNAS 发表了 题为 Vagal TRPV3 regulates sedative-mediated appeasement 的研究论文 。该研究揭示了迷走结状神经节中的TRPV3离子通道是多种镇静效应物的共同作用靶点，并阐明其通过调控迷走-孤束核神经环路缓解焦虑样行为的神经机制，为开发靶向外周、规避中枢副作用的抗焦虑药物提供了新策略。
现代社会中， 学业、社交、就业等 压力 诱 发 的 焦虑 已 成 为 全球 性 心理 健康 问题 。 传统治疗主要依赖中枢干预，如脑部电刺激疗法虽可调控神经元活性，但空间靶向性差，易干扰邻近核团；神经递质类药物则受限于血脑屏障，递送效率低、特异性不足；镇静催眠类药物存在成瘾风险。 总得来说，目前 这些中枢靶向疗法普遍存在副作用明显、疗效不佳的局限。迷走神经作为外周信号传入中枢的关键通路，在外周 - 中枢调控中发挥重要作用，但镇静效应物如何通过迷走神经发挥抗焦虑作用，长期悬而未决。
研究团队发现，植物精油成分香茅 醛 具有显著抗焦虑效果。在多种 压力 应激小鼠模型中， 吸入 香茅醛 后，小鼠 心肺组织中的镇静性 神经递质 （ 乙酰胆碱 ） 含量 上升 、 血清 中的 压力激素 （ 皮质醇 ） 水平 下降 ，从而显著减缓过快的心率和呼吸频率 ；同时， 小鼠在焦虑测试中更敢于探索开放空间，表明焦虑行为得到有效改善。切断单侧迷走神经后，香茅醛的这些效果便消失了，证明迷走神经的完整性至关重要。研究团队利用基因敲除、组织 特异性敲低和 基因回补等多种技术，确认了迷走神经结状神经节中的 TRPV3 是香茅 醛 缓解压力反应的关键靶点。 此外， 人的迷走神经组织中也高表达 TRPV3 。临床上常用的吸入 性 麻醉剂七氟烷，同样通过激活 TRPV3 来降低心率、呼吸频率，并增强脑内孤束核的神经信号，从而发挥镇静作用。 进一步， 利用单颗粒冷冻电镜技术， 研究团队 成功 解析了人源 TRPV3 与七氟烷复合物的高分辨率结构（ 3.29 Å ），发现七氟烷结合于通道孔区附近的 “ 开窗位点 （ F enestration site ）” ，通过疏水相互作用稳定结合并 触发 通道开放；而 香茅醛则结合 于 另一个 经典位点 （ 香草素 位点） 。 电生理和基因回补实验进一步证实，这两种物质通过 TRPV3 通道蛋白 上空间独 立的两个位点，分别发挥镇静效应。
图1 镇静效应物靶向迷走神经 TRPV3 通道调控心率、呼吸与焦虑 样行为 的 示意 图
综上，该研究从配体-通道相互作用的分子机制，到迷走神经-孤束核特异性神经环路，再到整体行为与生理指标调控，系统揭示了镇静效应物通过靶向外周迷走神经上的TRPV3通道调控心率、呼吸与焦虑样行为的机制（图1），为开发靶向外周、避免中枢副作用的抗焦虑药物提供了新策略。
武汉大学生命科学学院姚镜教授和中南医院张宗泽教授为论文共同通讯作者，王培宇、朱进飘、陆徐腾、陈畅、高博旻为共同第一作者。法国 国家健康与医学研究院（ I NSERM ） 李栋栋研究员、浙江大学王晓东教授等参与合作。
论文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2525757123
制版人： 十一
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