PLoS Pathogens丨彭辰团队揭示痘病毒宿主限制新型机制

近日，中国农业大学动物医学院动物疫病快速诊断技术实验室、兽医公共卫生安全全国重点实验室在 微生物学 期刊 PLoS Pathogens 上在线发表 了 题为 Poxvirus A52 Protein Subverts Autophagy Flux by Blocking Autophagosome–Lysosome Fusion to Promote Viral Replication 的研究论文。该研究阐明痘病毒关键蛋白A52通过蛋白酶体途径降解宿主限制因子SNAP29从而抑制自噬体溶酶体融合，实现不完全自噬逃逸抗病毒防御的分子机制，为解析痘病毒复制调控、宿主限制及减毒疫苗安全机制提供了全新理论框架。

痘病毒科（ Poxviridae ）是一类重要的人兽共患病原体， 猴痘病毒、牛结节性皮肤病病毒 等持续威胁公共卫生与畜牧养殖 业 安全。自噬（ autophagy ） 是一种 在进化上具有保守性的、多步骤的细胞内生物学过程，它参与了众多生理和病理过程，包括对病毒感染的防御 。然而，痘病毒如何操控宿主自噬通路、阻断自噬流（ autophagic flux ）以利于自身复制，长期以来尚未明确。同时，减毒痘苗病毒株 MVA 在多数哺乳动物细胞中复制受限的分子基础，也有待进一步完善。

研究团队以 痘苗病毒 VACV-WR 与 减毒株 MVA 为对比模型，系统解析痘病毒感染对宿主自噬的调控差异。研究发现 ， VACV 可诱导自噬发生，但显著阻断自噬体与溶酶体融合，造成不完全自噬 ；而 MVA 无法阻断该融合步骤，自噬流完整，导致其在人源细胞中复制受限 。药理学抑制晚期自噬或敲除自噬基因 ATG3 和 ATG7 ，可显著增强 MVA 在 A549 细胞 中的复制能力，提示 完整自噬流是限制 MVA 复制的重要屏障 。

通过基因组比较与功能筛选，研究团队鉴定出 VACV A52 蛋白 是阻断自噬体 溶酶体融合的核心因子。 MVA 基因组中缺失 A52 ，将 A52 回补至 MVA 后，可恢复阻断自噬流的能力并提升复制效率。机制研究 表明， A52 直接结合宿主 SNARE 复合物核心蛋白 SNAP29 的 SNARE 结构域 ， 通过 蛋白酶体途径 促进 SNAP29 泛素化降解 ， 破坏 STX17- SNAP29 VAMP8 相互作用 ，阻断 自噬小体和溶酶体的 膜融合 ，抑制完整自噬流。此外， A52 同时干扰 HOPS 复合物组分 VPS39 与 Rab7 的结合，进一步削弱自噬体 溶酶体 的 融合效率。

该研究证实 SNAP29 是 MVA 及 VACV-WR - Δ A52 的新型宿主限制因子 。在人源 A549 细胞中， 敲低 SNAP29 可使 MVA 复制提升近 10 倍 ；而过表达 SNAP29 则显著抑制 MVA 与 VACV-WR ΔA52 复制，对 VACV-WR 无明显影响。这一发现将 SNAP29 与 实验室前期发现的 ZAP 、 FAM111A 宿主限制性因子 并列，完善了 MVA 宿主范围受限的分子网络。

更具重要意义的是， A52 此前被报道为免疫调控蛋白，可抑制 NF κB 信号通路；本研究 拓展其全新功能 - 自噬流拮抗因子 ，揭示痘病毒通过 免疫逃逸与自噬抑制 双重策略保障高效复制。该机制 为 猴痘病毒、牛结节性皮肤病病毒 等重要病原的防控 提供重要 参考价值。该成果不仅深化了大型 DNA 病毒与宿主自噬互作的科学认知，也为开发广谱抗痘病毒药物、优化减毒疫苗载体提供了全新策略与分子靶标。

中国农业大学动物医学院为 该论文的 第一完成单位， 牛康 博士 为 论文 第一作者， 中国农业大学动物医学院 彭辰教授 为 本文 通讯作者。 该研究依托兽医公共卫生安全全国重点实验室完成。

原文链接：https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1014137

制版人：十一

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