Nat Commun丨刘宏旭/朴海龙团队合作揭示非小细胞肺癌淋巴结转移的起源因素

淋巴结转移不仅是非小细胞肺癌分期和预后判断的核心指标，也是肿瘤向远 端转移 的重要中转站。然而，淋巴结转移所涉及的复杂细胞与分子机制仍远未阐明。临床上，即便接受了标准的淋巴结清扫术，许多患者仍会出现复发和远处转移，提示现有治疗策略对已发生的淋巴结转移微环境调控效果有限。因此，深入解析非小细胞肺癌淋巴结转移过程中肿瘤微环境的动态演变及免疫逃逸机制，对于改善患者预后、开发新型治疗策略具有重要意义。

近日 ， 大连理工大学附属 肿瘤医院 暨 辽宁省肿瘤医院刘宏旭团队与中国科学院大连化学物理研究所朴海龙团队合作在Nature Communications上发表了题为Dissecting origin factors of lymph node metastasis in non-small cell lung cancer via multimodal omics的文章。该研究整合利用单细胞转录组及空间转录组技术，首次系统描绘了非小细胞肺癌转移性淋巴结及其配对原发灶的细胞组成与空间结构图谱，揭示了 肿瘤干细胞特性、免疫球蛋白高表达恶性细胞、免疫抑制性髓系细胞及 T 细胞耗竭等多种协同作用的免疫逃逸机制 ，并 结合 生物学实验验证了其中关键分子 FTH1 与 IGHG4 与肺癌淋巴结转移的关系 。

研究者对来自 19 例淋巴结转移的非小细胞肺癌患者的转移性淋巴结、配对原发肿瘤及癌旁组织进行了单细胞转录组测序（共计 46 个样本） 及 空间转录组（共计 8 个样本），并结合多个公共数据集进行整合 与对比 分析。研究共鉴定到上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、 T 及 NK 细胞、 B 细胞、髓系细胞、肥大细胞等七种主要细胞类型及其空间分布特征。 从肿瘤细胞出发， 通过比较转移性淋巴结与原发肿瘤的 肿瘤 细胞组成与拷贝数变化，发现转移 淋巴结 与原发灶在 肿瘤 细胞组成上具有高度相似性，且 相较于无淋巴结转移肺癌病人的肿瘤细胞 表现出更强的干性特征。 同时，空间转录组分析显示位于肿瘤核心区域的细胞干性显著高于肿瘤外周区域。 值得注意的是，铁代谢相关基因 FTH1 与干性评分高度相关，且 干细胞相关基因特征高表达与肺癌患者不良预后显著相关 ，体内外实验进一步证实 FTH1 可促进肺癌细胞的上皮 - 间充质转化及转移能力。

研究进一步发现，在转移性淋巴结及其配对原发肿瘤中，一类高表达免疫球蛋白基因（如 IGHG1 , IGHG4 ）的恶性 肿瘤 细胞显著富集。这类细胞与高干性癌细胞不同，主要位于肿瘤外周区域，并高表达 PD-L1 （ CD274 ）。研究者推测，这类肿瘤来源的免疫球蛋白可能通过中和浆细胞来源的抗体或激活血小板等机制，协助肿瘤细胞逃避宿主免疫监视。实验表明，敲低 IGHG4 可显著抑制肺癌细胞的侵袭能力。

在肿瘤微环境方面，研究揭示了多种免疫抑制特征。例如， SPP1 与 IFI30 同时 高表达的巨噬细胞在转移淋巴结和原发灶中显著富集，并与癌细胞比例呈正相关，提示其促进转移的作用。同时， CXCL13 + T 细胞被鉴定为一类高度耗竭的 T 细胞亚群，富集于 转移淋巴结的残余 淋巴结构 和原发肿瘤组织的三级淋巴结构 样区域，并可通过 CXCL13-CXCR5 轴与 B 细胞相互作用，但其抗肿瘤免疫功能明显受损。此外，成纤维细胞在肿瘤前沿形成物理屏障，阻碍免疫细胞浸润，形成免疫排斥结构。上述免疫抑制 的细胞组成 与免疫排斥 的空间结构 特征共同构成了淋巴结转移过程中复杂的免疫逃逸网络。

综上所述，该研究通过 对 多 模态 组学 的深度 整合分析 ， 系统构建了非小细胞肺癌淋巴结转移的单细胞及空间基因表达图谱，揭示了肿瘤干细胞、免疫球蛋白高表达恶性细胞、免疫抑制性髓系细胞及耗竭 T 细胞在转移过程中的 潜在 作用，为理解淋巴结转移的免疫逃逸机制提供了全新视角，也为临床干预提供了潜在新靶点 。

以上研究工作由辽宁省肿瘤医院刘宏旭团队与中国科学院大连化学物理研究所朴海龙团队合作完成。陈迪、刘宇、石岱旺、李思 怿 、王雅玮为共同第一作者，刘宏旭教授与朴海龙研究员为共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-71819-9

制版人：十一

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