Cell：湘雅医院罗湘杭团队等新揭示高温加剧代谢紊乱和肥胖的新机制，而维生素A是解药

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

随着全球变暖，气温持续升高，极端高温天气愈发常见，热应激相关的慢性健康问题也开始日益普遍。然而，热应激是否会对代谢健康产生长期影响，目前尚不明确。

2026 年 4 月 21 日，中南大学湘雅医院罗湘杭教授、黄燕教授及山东第一医科大学附属省立医院赵家军教授作为共同通讯作者，在国际顶尖学术期刊Cell发表了题为：A skin-hypothalamus axis couples heat stress and metabolic dysfunction 的研究论文。

这项研究首次揭示了一个惊人机制——热应激会通过KLK14依赖的表观遗传重编程，在下丘脑的特定细胞中留下持久的“热记忆”，从而让你在后续面对高脂饮食时，更容易发生代谢紊乱和内脏脂肪堆积，而维生素 A则通过抑制 KLK14 的产生来阻断这一过程，改善热应激诱导的小鼠和人类的代谢紊乱。

总的来说，这项研究研究揭示了连接“热记忆”与代谢功能障碍的“皮肤-下丘脑”信号轴，表明了全球变暖正在加剧代谢性疾病的发展，也为未来应对气候变化带来的健康挑战提供了一种低成本的解决方法。

该研究的核心发现：

• 热应激通过皮肤-下丘脑信号轴引发长期代谢功能障碍；

• 皮肤来源的 KLK14 在下丘脑 LRRC7⁺ 星形胶质细胞中建立表观遗传“热记忆”；

• LRRC7⁺ 星形胶质细胞通过合成 GABA 抑制 PVNOXT 神经元，从而促进脂肪沉；

• 维生素 A 能够降低 KLK14 水平并改善小鼠和人类的代谢损伤。

核心发现：热应激的代谢印记

传统观念认为，高温只是短期影响体温和能量消耗。但这项最新研究发现，慢性热暴露具有长期的“代谢印记”效应。

研究团队首先在小鼠模型中发现，经历一周的 37°C 热应激（Heart Stress）的小鼠，即使恢复正常温度生活两周后，再给予高脂饮食，它们会比未经历热应激的小鼠体重增加更多、出现更严重的葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，内脏脂肪也显著堆积。更关键的是，这种代谢易感性具有“记忆”特性。即使热应激结束 8 周后，这种效应依然存在。

更重要的是，研究团队还在针对中国长沙地区的 342 名外卖骑手的前瞻性观察研究中进一步印证：夏季累积暴露于高温（特别是 ≥37°C）的工作时间，与他们的后续体重、体重指数（BMI）、内脏脂肪面积以及胰岛素抵抗指数的长期升高显著正相关。

机制揭秘：皮肤-下丘脑信号轴

那么，皮肤感受到的热信号，是如何被传递并“记住”，进而影响全身代谢的呢？

研究团队描绘出了一条清晰的分子与神经环路——

1、皮肤启动信号：热应激会特异性激活皮肤表皮角质形成细胞，大量分泌一种叫做激肽释放酶 14（KLK14） 的蛋白进入血液循环。

2、下丘脑细胞热记忆：循环系统中的 KLK14 能够进入大脑，并特异性地作用于下丘脑室旁核（PVN）中一类表达 LRRC7 蛋白的星形胶质细胞。这些细胞在 KLK14 的作用下，发生了持久的表观遗传改变（染色质可及性增加），形成了“热记忆”。

3、神经环路被抑制：携带“热记忆”的 LRRC7⁺ 星形胶质细胞功能发生改变，它们会通过 ALKBH1 介导的表观遗传修饰，促进 γ-氨基丁酸（GABA）的合成。释放的 GABA 会抑制其邻近的、本应促进脂肪分解的下丘脑室旁核中的催产素神经元（PVNOXT）的活动。

4、代谢失调形成：PVNOXT 神经元活动被抑制，导致支配脂肪组织的交感神经驱动减弱。这使得白色脂肪组织（尤其是内脏脂肪）的脂解作能力下降，脂肪酸氧化利用减少，最终导致脂肪堆积和全身代谢紊乱。

简单来说，这个过程就是——高温（触发因素）→ 皮肤释放 KLK14（信使）→ 下丘脑LRRC7⁺ 星形胶质细胞被“编程”（形成记忆）→ 抑制“燃脂”神经元（下达错误指令）→ 脂肪分解受阻、堆积→代谢紊乱失调。

干预希望：维生素 A 是“解药”

既然 KLK14 是启动这一有害信号轴的关键，那么降低 KLK14 水平能否逆转代谢损害呢？

研究团队通过皮肤单细胞 RNA 测序发现，在高温条件下，角质形成细胞中的视黄酸反应呈负向富集，且高温降低了皮肤中的视黄醇水平。这种反应似乎是皮肤的一种“自救”机制：皮肤迅速动员维生素 A及其衍生物来清除过量的活性氧。

研究团队进一步发现，维生素 A 治疗抑制了高温条件下角质形成细胞中 KLK14 的生成。为了在体内研究维生素 A 的效果，研究团队小鼠在高温期间每天补充维生素 A，结果显示，维生素 A 补充剂降低了血清 KLK14 水平，有效改善了小鼠后续出现的高脂饮食诱导的体重增加、葡萄糖不耐受和脂肪肝等代谢问题。

为探究维生素 A 是否能减轻热记忆加速的人体代谢功能障碍，研究团队招募了 68 名健康外卖骑手，他们被被随机分配接受安慰剂或维生素 A（每天补充 5000 国际单位的维生素 A），共有 59 名外卖骑手完成了研究（维生素 A 组 29 人；安慰剂组 30 人），且两组的总工作时间和高温暴露强度相当。结果显示，维生素 A 使高温暴露后的 KLK14 上升幅度降低，相比安慰剂组，维生素 A 组的体重增加更低，维生素 A 组的腰围、腹部脂肪面积、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数的增加幅度也更小。

这些结果表明了维生素 A 在抑制 KLK14 以及缓解热应激引起的小鼠和人类代谢功能障碍方面的作用。

这些结果提示我们，维生素 A可能通过抑制 KLK14 的产生，切断了“皮肤-下丘脑”有害信号轴的启动环节，从而发挥了保护作用。这为预防和干预热应激相关的代谢性疾病提供了一个简单而潜在的营养策略。

总结与展望

这项研究具有多项重要意义：

• 理论突破：首次确立了“皮肤-下丘脑”信号轴作为热应激影响长期代谢健康的核心通路，揭示了环境温度通过表观遗传编程影响中枢神经系统，进而调控全身能量平衡的新机制。

• 现实关联：在全球气候变暖的背景下，该研究为理解高温如何加剧肥胖、糖尿病等代谢性疾病的流行提供了直接的生物学解释。

• 转化前景：发现了 KLK14 这一关键靶点和维生素 A 这一潜在干预手段，为开发针对热相关代谢紊乱的预防和治疗策略指明了新方向。

未来，进一步深入研究 KLK14 的调控机制、寻找更特异性的抑制剂，以及探索其他可能切断这一有害信号轴的生活方式或药物干预，都将是我们应对“热应激”挑战的重要课题。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.045