《Science》研究发现不依赖模板的DNA合成新机制

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在生命科学的中心法则中，DNA的合成必须遵循“模板依赖”的铁律：无论是复制自身还是转录RNA，都需要一条既有的核酸链作为模板来指导新链的合成。这一原理被认为是分子生物学的基石。2026年4月16日，斯坦福大学Alex Gao团队（邓谱涓为第一作者）在Science 在线发表题为“Protein-templated synthesis of dinucleotide repeat DNA by an antiphage reverse transcriptase”的研究论文，该研究彻底颠覆了这一传统认知。科学家们在细菌中发现了一种不依赖任何核酸模板，仅凭蛋白质自身的精密结构就能合成特定DNA序列的全新聚合酶。这一发现不仅打破了教科书中的经典法则，更拓展了人类对酶催化极限的认知边界。

意外发现：细菌防御系统的“分子化工厂”

研究聚焦于一类广泛存在于细菌中、用于抵抗噬菌体感染的防御相关逆转录酶。其中，一个名为DRT3的系统尤其独特，它由两个功能不同的逆转录酶（Drt3a和Drt3b）和一个非编码RNA分子共同组成。研究人员发现，这个复合体能够从头合成一条序列高度规则的双链DNA——交替的聚(GT/AC)。

机制解密：一个“照本宣科”，一个“无中生有”

通过高分辨率冷冻电镜结构解析与生化实验，团队揭示了这一精巧合成过程背后的“分工协作”机制：

1. Drt3a：传统的“模板阅读者”：酶Drt3a的工作方式相对传统。它利用系统中非编码RNA上一段保守的ACACAC序列作为模板，按照碱基互补配对原则，合成出与之互补的聚(GT)单链。

2. Drt3b：颠覆性的“蛋白质模板”：真正的革命性发现在于Drt3b。它的任务是合成与聚(GT)链互补的聚(AC)链。然而，研究表明Drt3b完全不依赖任何核酸模板。其活性中心拥有一组高度保守的氨基酸残基，这些残基的精确三维排列，本身就像一张刻在蛋白质结构中的“分子模具”。这张“蛋白质模板”能准确指导核苷酸（dATP和dCTP）按照A、C、A、C的顺序进行聚合，与Drt3a合成的链完美配对，最终形成规则的双链DNA。

结构佐证：精密对称的“分子机器”

冷冻电镜结构以2.6埃的原子级分辨率显示，Drt3a、Drt3b和ncRNA形成了一个具有完美D3对称性的“6:6:6”复合物，犹如一个高度组织化的分子六边形工厂。这一稳定结构确保了两个酶在空间上紧密协作，使无模板合成能与模板依赖合成高效耦联，实现序列的精准交替。

科学意义：重新定义酶的催化潜能

这项研究的突破性在于首次确凿证实了蛋白质本身可以作为模板，指导合成具有特定序列的核酸。这超越了所有已知的核酸聚合酶机制（无论是模板依赖型还是模板无关型），将酶的催化能力推向了新的疆域。

在基础科学上，它为解决“在生命起源早期，没有模板时如何产生特定序列的核酸”这一难题提供了全新的思路。在应用层面，这种不依赖模板、由蛋白质“编码”的合成机制，为未来设计可编程的分子机器、开发新型核酸合成工具带来了无限想象。它提醒我们，在生命的微观世界里，仍有大量未知的、颠覆常识的精密法则等待发现。

斯坦福大学生物化学系Alex Gao助理教授为本文通讯作者。博士后邓谱涓、Hyunbin Lee与博士生Carlo Armijo为该研究的共同第一作者。斯坦福大学Sarafan ChEM-H Cryo-EM助理主任王淏清博士也对该研究做出了重要贡献。

来源：“iNature”微信公众号

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