脑机启侦|Nature Neuroscience：TMS治疗抑郁症的新路径（04.18）

来自墨尔本大学、印第安纳大学、新加坡国立大学杨潞龄医学院、明尼苏达大学、悉尼大学、罗格斯大学、澳大利亚国立大学等团队，在《Nature Neuroscience》发表了一项题为White matter pathways mediating dorsolateral prefrontal TMS therapy for depression的研究。研究想回答一个对临床非常关键的问题：经颅磁刺激（TMS）治疗抑郁症时，刺激左侧背外侧前额叶皮层（DLPFC）为什么能影响一个更深、更难直接触达的区域——皮层下扣带回（SGC）？而且，为什么不同患者的疗效差异这么大？

过去很多研究已经发现，TMS对抑郁症的疗效，和刺激位点与SGC的功能连接有关。问题在于，DLPFC和SGC之间并没有很强的直接解剖投射，至少现有的人脑影像和灵长类示踪研究都不支持“简单的一条直连通路”这个解释。也就是说，TMS的治疗作用，很可能不是一步到位，而是沿着多个中间节点，一步步传过去的。

在此项研究中，研究团队没有再只看“两个脑区连不连”，而是进一步去问，刺激信号沿着哪些白质通路走、需要绕几步、这些路径长短能不能解释疗效差异。

真正影响疗效的

可能是刺激信号到达SGC需要绕多远

研究分析了两组彼此独立的难治性抑郁患者队列，分别接受左侧DLPFC的重复经颅磁刺激治疗。第一组25人，第二组24人；两组患者的刺激坐标是按既有临床方案各自确定的，疗效则用治疗前后的抑郁量表变化来衡量。

研究团队并没有只盯着刺激点本身，而是把每位患者的TMS刺激位置映射到结构连接组上，再利用网络通信模型，去估计从DLPFC到右侧SGC的“多跳”白质传播路径。其中，作者重点考察的是一种最直观的指标：从刺激位点到SGC，最短路径一共要跨过多少段白质连接，也就是多少个white matter hops。结果很直接：路径越短，疗效越好。

在两个独立队列中，DLPFC到SGC的白质hops数越少，患者治疗改善越明显。第一队列相关系数为r=–0.51，P=0.0046；第二队列为r=–0.47，P=0.0100。这意味着，不同患者虽然都在刺激 DLPFC，但如果刺激点在结构网络里更容易“走到”SGC，那么抗抑郁效果通常也更好。

图1 DLPFC 到 SGC 的白质路径越短，TMS 治疗反应通常越好

更重要的是，这个结果不是只在一种数据处理方式下成立。作者换了一套连接组构建流程、换了另一种脑区分割方案之后，结论依然保留：更短的多突触路径，依然对应更好的临床结局。

抗抑郁信号不是“凭空传到深部”

而是在网络里按路走过去

既然DLPFC到SGC的结构通信与疗效相关，下一个问题自然就是：这条路到底怎么走？

作者把所有患者的推断路径合并之后发现DLPFC到SGC的通信都不是直接一跳到达，而是至少经过一个中间区域，也就是明确呈现出“多突触路径”的特征。

更具体地说，这些路径在两个队列中都比较一致，主要会经过几类关键中继节点：丘脑（thalamus）、额上回背侧/内侧区域（superior frontal gyrus, SFG），以及前扣带皮层（anterior cingulate cortex）。

进一步整理之后，作者提出了三条主要候选路线。第一条是一个皮层路径：左DLPFC→右侧背侧额上回→右前扣带皮层→右侧SGC。第二条和第三条则是两个额叶-丘脑回路：它们都经过丘脑和额上回，只是跨半球的时机不同。一个是先在左侧经过丘脑和内侧额上回，再跨到右侧；另一个则更早跨到右侧，再经过右侧丘脑和额上回，最后到达 SGC。

研究说明，TMS的治疗作用并不是“刺激一下前额叶，深部区域自己就跟着变”，而更像是一段神经活动沿着已有白质网络，在皮层和皮层下节点之间逐步传播。除了这三条主路径外，还能看到一条较弱的腹侧边缘系统路线，经过右侧丘脑、杏仁核和颞极。

图2 DLPFC影响SGC的主要路线集中在皮层路径和额叶-丘脑回路上

功能连接能指导靶点

背后也许正有结构通路在托底

过去TMS个体化定位里，一个很重要的思路是：去找那些与SGC功能上负相关最强的DLPFC区域，因为这些点往往对应更好的治疗效果。本文作者先在两个患者队列中重复验证了这个经典现象。

但更关键的是，他们进一步发现：功能上与SGC负相关的DLPFC位点，往往也正是那些在结构网络中到SGC路径更短的位点。在两套规范连接组中，这两种地图之间都呈现显著正相关，相关系数分别达到r=0.48和r=0.75。

换句话说，fMRI指导下看起来“更优”的刺激点，并不只是统计意义上和SGC同步变化得更特别，它们很可能在解剖上就更占优势：这些点到达SGC的路，更直，也更短。

作者还进一步给出了一个模型推导出的DLPFC参考坐标，即那些最小化到 SGC 多突触路径长度的位置。结果显示，患者刺激点离这个参考位置越近，临床改善往往也越明显。

图3 功能上更适合做TMS靶点的位置，往往也正是结构上更容易“通向

这篇研究带来的启发，很可能不只是“又找到一个相关性指标”这么简单。过去在临床上讨论TMS靶点，大家经常会把问题表述成：应该刺激前额叶的哪个点。但这篇文章提醒我们，也许真正更重要的问题其实是：从这个点出发，信号能不能沿着白质网络高效地走到关键治疗回路。

这会让大家重新理解TMS的作用方式。它可能并不是单点调控，而是一种受结构连接约束的网络传播过程。而一旦这样理解，很多临床上常见的个体差异，也就变得更容易解释：同样都在刺激 DLPFC，为什么有人改善显著，有人却反应有限？因为他们被刺激到的，也许不是同一条“路”。

再往前走一步，这种思路也可能帮助个体化治疗真正落地。未来选靶点时，也许不只是看功能连接强不强，还可以把多突触结构路径的长度、经过哪些中继节点、是否更容易进入关键情绪回路一起纳入考虑。作者也明确提出，结构信息与功能信息未来可以进一步整合，发展出更好的混合定位策略。

一条“解释疗效”的路

也是一条还需要继续验证的路

稳重明确提到，这些路径目前还是推断出的候选神经解剖路线，仍然受到扩散MRI和纤维追踪本身局限的影响。比如，某些跨半球连接可能受到tractography偏差影响；而基底节内部的一些短程纤维也可能没有被完整恢复，因此一些经典的皮层-纹状体-丘脑-皮层环路，在模型里可能被低估了。

这篇论文并不是在说“DLPFC到SGC的确切线路已经被完全画清楚了”，而是在说“TMS的治疗机制正在往更具体的结构传播路径上推进一步”。它让“为什么这个刺激点有效”不再只是经验问题，而开始变成一个可以被建模、被比较、也可能被优化的问题。

对于抑郁症TMS来说，这也许正是接下来最值得关注的方向：不是只找一个好点，而是找一条真正通向治疗网络的好路。

来源 | Nature Neuroscience、Al4Neuro

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