Cell Rep | 李锴/韩晓等揭示Ets1依赖性Mek-Erk信号驱动脂肪组织巨噬细胞抗炎极化的新机制

肥胖已成为全球性的公共卫生挑战。脂肪组织中的慢性低度炎症是导致胰岛素抵抗和 2 型糖尿病的关键驱动因素【1】。脂肪组织巨噬细胞（ ATMs ）是脂肪组织中数量最多的免疫细胞，在肥胖状态下，其表型从抗炎的 M2 型向促炎的 M1 型 极化 ，加剧代谢紊乱【2】。因此，调控 ATMs 的 M2/M1 平衡被认为是改善肥胖相关胰岛素抵抗的潜在策略。

巨噬细胞的 M2/M1 极化受到多种信号通路的精密调控，其中 丝裂原活化蛋白激酶（ MAPK ） 家族 的 Mek-Erk 信号通路 在巨噬细胞极化中发挥着复杂而矛盾的作用：一方面， M2 极化需要 Mek-Erk 活性；另一方面，促炎刺激（如 LPS ）同样激活 Erk 。临床研究也发现： 使用 MEK/ERK 抑制剂（如 trametinib 、 cobimetinib ）在不同研究中表现出截然相反的免疫调节效应【3-6】。这种功能分歧的根源在于 Erk 下游效应器的多样性，但其具体机制尚不明确。

近日 ，南京医科大学 李锴 / 韩晓 团队在 Cell Reports 杂志在线发表了题为Ets1-dependent Mek-Erk signaling drives adipose tissue macrophage anti-inflammatory polarization to ameliorates insulin resistance的研究论文。该研究发现，转录因子Ets1可作为Mek-Erk信号通路中一个关键的效应器，特异性响应IL-4信号，驱动巨噬细胞向抗炎M2表型极化，从而缓解脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。

团队人员通过对比 IL-4 （ M2 极化诱导因子）与 LPS/ 棕榈酸（ M1 极化诱导因子）对巨噬细胞的作用后发现：尽管不同刺激均能激活 Erk 磷酸化， 但只有 IL-4 能够以 Mek-Erk 信号依赖的方式显著上调 Ets1 蛋白水平 —— 即 Ets 1 是 M ek -E rk 通路 响应上游信号的差异化 调控 节点，其仅 可应答 Mek -E rk 所介导的抑炎性信号 。 课 题组借助髓系特异性 Ets1 敲除小鼠等 动物模型 进一步证实 ： Ets1 缺失会加剧高脂饮食诱导的脂肪组织炎症和胰岛素抵抗。在机制 研究 方面，通过 RNA-seq 、 ChIP -seq 及代谢组学等多组学筛选与验证，明确了 Ets1 通过双重机制驱动 抗炎极化：一方面， Ets1 直接结合 Irf4 启动子区促进其转录；另一方面， Ets1 通过转录抑制 Ogdh 基因，提高 α- 酮戊二酸 / 琥珀酸比值，进而激活 JMJD3 介导的表观遗传重塑 ， 增强 Irf4 表达。最后，通过巨噬细胞移植实验证实，回补 Irf4 能够逆转 Ets1 缺失导致的脂肪局部炎症和胰岛素信号障碍。

总而言之， 本研究发现了 Mek-Erk 信号通路中一个关键的调控机制： Erk 可通过激活特异性下游效应器 Ets1 ，驱动巨噬细胞抗炎极化，从而缓解脂肪组织炎症和胰岛素抵抗 。这为理解 Erk 信号的免疫代谢调控功能提供了新视角，也为肥胖相关代谢性疾病提供了潜在干预靶点。

南京医科大学 李 锴 、 韩晓、 刘威 、杨淑芳 为共同通讯作者 ， 硕士研究生 宋吉媛、倪嘉豪 及本科生 谢坤鑫为该论文的共同第一作者 。

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2026.112744

制版人：十一

参考文献

1. Wu, H. and C.M. Ballantyne, Metabolic Inflammation and Insulin Resistance in Obesity.Circ Res,2020. 126 (11): p. 1549–1564.

2. Chavakis, T., V.I. Alexaki, and A.W. Ferrante, Jr., Macrophage function in adipose tissue homeostasis and metabolic inflammation.Nat Immunol, 2023. 24 (5): p. 757–766.

3. Jiang, H., et al., Activating Immune Recognition in Pancreatic Ductal Adenocarcinoma via Autophagy Inhibition, MEK Blockade, and CD40 Agonism.Gastroenterology, 2022. 162 (2): p. 590–603.e14.

4. Lin, K.C., et al., Selumetinib promotes coronary collateral circulation by inducing M2-like macrophage polarization following myocardial infarction.Acta Pharmacol Sin, 2025. 46 (7): p. 1905–1919.

5. Schad, K., et al., Mitogen-activated protein/extracellular signal-regulated kinase kinase inhibition results in biphasic alteration of epidermal homeostasis with keratinocytic apoptosis and pigmentation disorders.Clin Cancer Res, 2010. 16 (3): p. 1058–64.

6. Shi-Lin, D., et al., Trametinib, a novel MEK kinase inhibitor, suppresses lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor (TNF)-α production and endotoxin shock.Biochem Biophys Res Commun, 2015. 458 (3): p. 667–673.

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