北京
随着单细胞技术的快速发展，RNA表达与染色质可及性等多组学测量正在成为解析细胞状态的重要手段。然而，多组学实验往往面临成本高、样本配对困难以及数据稀缺等问题，这在一定程度上限制了多组学数据在细胞分析上的应用。因此，如何利用计算模型整合多模态信息，甚至在一定程度上“补全”缺失模态，对已有数据进行增强，成为当前单细胞领域的重要研究方向。
近日，清华大学张学工团队和耶鲁大学刘桥团队合作在Nature Communications上发表了题为“A multi-modal diffusion model with dual-cross-attention for multi-omics data generation and translation”的研究论文。该研究提出多模态扩散模型scDiffusion-X，首次在统一框架中同时实现单细胞多组学数据的高保真生成以及跨模态预测（比如RNA与ATAC的双向模态翻译）。此外，研究团队设计的双向交叉注意力（Dual-Cross-Attention）在提升生成与翻译性能的同时提供可解释的模态交互表征，可用于解析潜在调控关系，并从模型交互信号中推断细胞类型特异的调控网络，为理解细胞复杂调控机制提供新的计算工具
该研究提出了一种多模态扩散模型框架scDiffusion-X，可在统一模型中实现多组学数据生成、跨模态预测以及潜在调控关系解析，为理解复杂细胞系统提供了新的计算方法。
图1. scDiffusion-X模型的整体架构以及下游生物学应用
在该研究中，研究团队将近年来在生成式人工智能领域快速发展的扩散模型引入单细胞多组学场景，构建了一个基于潜空间的多模态扩散框架。与传统方法不同，模型通过跨模态对偶注意力机制实现不同分子层面的信息交互，从而更好地捕获转录组与表观组之间的关联结构。这种设计不仅提升了生成数据的真实性，也使模型在跨模态任务中表现出更强的泛化能力。
在多个公开数据集上的系统评估表明，scDiffusion-X生成的数据在细胞类型结构、全局分布以及关键生物信号方面均与真实数据保持较高一致性，同时在多项定量指标上优于现有方法。
图2. scDiffusion-X生成的数据和真实数据具有高度一致性，并且超越现有的多组学数据生成方法
进一步分析显示，该模型能够在仅观测单一模态的情况下推断另一模态特征，例如根据染色质可及性预测转录组表达，从而为单模态数据提供多组学层面的补充信息。
图3. scDiffusion-X能够通过一个已知模态补全另一个缺失模态的数据，并且能够预测扰动已知模态之后未知模态的变化
值得关注的是，研究团队还尝试从模型内部提取潜在的调控信号。通过对注意力权重与梯度信息的分析，研究团队构建了细胞类型特异性的调控网络，并发现部分预测调控区域与已有实验数据具有一定一致性。这一结果提示，针对细胞多模态数据的生成式模型不仅可以用于数据模拟，也可能为探索分子调控机制提供新的思路。
图4. 通过解析对偶注意力模块中的注意力权重和梯度信息，scDiffusion-X 能够提取不同模态间潜在的调控信号
总体而言，该研究展示了生成式AI模型在单细胞多组学领域的应用潜力，表明生成式方法有望在未来成为连接数据建模与生物机制研究的重要工具。随着多组学数据规模的持续增长，类似的计算框架或将在细胞异质性解析、疾病机制研究以及扰动预测等方向发挥更大作用。
清华大学张学工教授以及耶鲁大学刘桥教授为本文的共同通讯作者；罗尔派（博士研究生）为论文第一作者；魏磊博士与郝敏升博士参与此工作。
论文链接：
https://www.nature.com/articles/s41467-026-71744-x
全套工具代码已开源至：
https://github.com/EperLuo/scDiffusion-X
作者单位：清华大学自动化系，耶鲁大学生物统计系
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