退市叫停频发：ADC终于正视这一命门

2024年以来，因间质性肺炎、眼毒性和血液毒性导致的退市和临床叫停，让ADC的安全性问题被置于更高的优先级。

这深刻影响了药企的研发节奏。与以往“先开发、后评价”不同，ADC企业如今在研发早期便将安全性与药效研究并轨推进。研发重心从单纯追求疗效，转向在实现疗效的同时尽可能降低毒性。

据睿智医药（300149.SZ）联席总裁马兴泉博士透露，ADC研发安全性改良已经从过去的加分项，逐步变成需要优先考虑的核心问题之一。过去行业更多关注的是ADC有没有足够强的杀伤力、能不能把payload送到肿瘤细胞。但这几年大家越来越清楚地看到，决定项目可持续推进能力的，不只是“打得准不准”，还包括“打得准的同时，能不能把脱靶毒性、系统暴露和正常组织损伤控制在合理范围内”。尤其是在一些项目的临床推进过程中，payload提前释放、脱靶暴露、治疗窗不够理想等问题，往往会影响剂量设计、适应症拓展，甚至影响项目后续的开发空间。

爱思益普，这家在ADC领域有着专业评价平台的CRO企业，同样明显感受到了客户需求的变化。据公司ADC业务负责人李黎博士介绍，自去年起，涉及肺毒性（间质性肺炎的预测）、血液毒性、眼毒性等毒性咨询的需求非常多并带来了持续的订单收入。这反映出ADC研发企业对安全性评价的需求正快速增长，但相应的评价工具却较为缺乏。

从企业研发和客户需求两个层面看，安全性改良已经不是外围问题，而是平台建设和项目设计中需要重点考虑的议题之一。

01

定点偶联：从“可选项”变为“入场券”

基于ADC开发中面临的安全性挑战，研发人员围绕抗体、linker和payload展开了一系列的改良。当前，定点偶联技术已经受到了广泛的认可。

定点偶联技术的核心逻辑是通过精准控制药物抗体比（DAR）和偶联位点，减少杂质的非特异性分布，从而降低毒性。

传统随机偶联产生的ADC，其DAR值分布在0-8之间，是一个成分复杂的混合物。这种异质性不仅导致批次间质量难以控制，更关键的是，高DAR的组分容易聚集且毒性更高，而低DAR的组分则疗效不足。

通过定点偶联获得均一DAR（如DAR2、DAR4）的ADC，其药代动力学行为可预测性更强。更重要的是，它能有效减少载荷在血液循环中的“提前脱落”，从而显著降低脱靶毒性，提高患者对药物的耐受性。

从研发趋势看，全球进入临床的ADC中，定点偶联技术的渗透率急剧上升。从产业角度看，大型药企（如第一三共、安斯泰来、信达生物）纷纷通过引进或自建的方式，将定点偶联平台作为其ADC管线的“底层技术”。从监管角度看，一个成分均一、工艺可控的ADC分子，其申报路径也更为清晰。

以博安生物的BA1301为例，这款靶向CLDN18.2的ADC采用C-Lock定点偶联技术。2025年ESMO大会上公布的Ⅰ期临床数据显示，该产品的血液学（贫血、中性粒细胞减少发生率仅1.7%）和胃肠道（呕吐发生率1.7%，恶心为0%）毒性显著低于其他同靶点ADC。药代动力学数据显示，载荷脱落率极低，仅0.002%。这组数据非常直观地证明了定点偶联技术带来的高稳定性成功转化为了临床上的安全性优势。

“抗体工程技术的进步，为定点偶联技术的实现奠定了基础”，糖岭生物CEO杨洋博士在接受动脉网采访时表示。研究发现，人源化IgG抗体297位天冬酰胺存在一个高度保守的糖基化位点，该位点可通过酶促修饰手段引入毒性载荷，进而成为性能优良的定点偶联位点选择。未来随着相关技术持续迭代，将涌现出更多新型定点偶联策略；这些技术在为科研人员解决偶联均一性问题的同时，也将有力推动药物在安全性与稳定性层面的提升。

杨洋博士认为，糖岭生物的技术平台可为创新药企构建“抗体-药物偶联体系”提供更多可行方案：先通过工艺开发与优化来验证分子设计的可行性，再通过payload、linker与抗体的多维度组合，实现预期的生物学功能。

而定点偶联技术，正是实现这一核心价值的关键支撑。

02

安全性改良技术储备丰富

在定点偶联技术之外，其他的改良策略也在吸引研究人员的关注。

1）双抗ADC的开发策略已经得到验证

双抗ADC的核心逻辑是通过同时靶向两个抗原或同一抗原的两个表位，提升肿瘤选择性，减少对单阳性正常组织的误伤，从而提升安全性。这个逻辑也非常容易理解：既然一把锁容易误开，那就增加一把锁来双重校验。

双抗ADC开发策略对安全性的提升已经在临床上得到了证实。百利天恒的BL-B01D1作为靶向EGFR/HER3的双抗ADC药物，是全球首个公布Ⅲ期研究结果的双抗ADC。BL-B01D1双抗设计思路展现出了独特且可控的安全性特征：其最突出的优势是在同类ADC药物中较低的间质性肺炎（ILD）发生率。

ILD是ADC药物研发中备受关注的严重毒性事件。BL-B01D1的临床研究中，仅报告了0.6% 的ILD发生率，且均为1级。作为参考，其他一些ADC的ILD发生率要高得多。例如，恩美曲妥珠单抗报告的ILD发生率为9.49%；而德曲妥珠单抗更高，达到68.43%。因此，BL-B01D1在ILD方面的极低风险是其显著的优势。BL-B01D1成功验证了双抗ADC这一革命性技术平台的可行性。尽管跨试验对比需谨慎，但如此悬殊的差异，依然让业界对双抗ADC的安全性潜力充满期待。

2023年百利天恒的这款产品与BMS达成高达84亿美元的合作，在国内产品出海史上占有重要的一席之地，体现了其巨大的商业价值。

在双抗ADC策略之外，对抗体的Fc端进行工程化改造从而降低对免疫细胞的毒性以及设计亲水性更好、更稳定的linker等策略都有诸多研发人员在积极尝试。

在李黎博士看来，这几类都是目前比较主流的安全性改良策略。此外前药型ADC也开始有企业涉足。

2）前药型ADC正在积极探索

前药型ADC的核心逻辑是在抗体上添加可被肿瘤微环境特异性切割的“掩蔽基团”，使抗体在循环中处于“屏蔽”状态，进入肿瘤组织后才“解锁”恢复活性，即在循环中的“屏蔽”状态，肿瘤微环境中“解锁”，在肿瘤部位发挥疗效。

CytomX是掩蔽抗体领域的先行者之一，其与艾伯维、安斯泰来、百时美施贵宝等巨头均有战略合作。但近年来合作接连终止，CytomX已将全部资源集中于其ADC药物Varseta-M。就在前不久，Varseta-M在结直肠癌中取得积极数据：高剂量组客观缓解率（ORR）达到了32%，疾病控制率（DCR）达88%‌，表明绝大多数患者肿瘤得到控制。Varseta-M的中位无进展生存期（PFS）为7.1个月‌，显著优于当前标准三线及以上单药治疗（通常PFS为2–3.7个月）‌。这些数据表明Varseta-M有望成为后线mCRC的一种新治疗选择。CytomX股价当日大涨逾44%。

目前，前药型ADC还处于开发的早期阶段，参与者较少。天演药业利用其SAFEbody®平台为抗体提供精确的掩蔽。该平台已与Exelixis达成合作协议，用于开发针对Exelixis所提名靶点的新型掩蔽ADC。

新型掩蔽技术介绍（资料来源：动脉网整理）

作为一种新的技术平台，掩蔽技术仍需持续迭代和验证。随着CytomX、天演药业等公司的领先产品进入更后期的临床阶段，我们将看到更多关键的临床数据。这些数据将验证掩蔽技术能否真正转化为患者的生存获益。

03

告别单点突破，安全性改良“整体一盘棋”

ADC的安全性改良，目前已经进入了整体协同的阶段。

从技术层面来看，由于定点偶联能够获得均一DAR值的ADC，相对于传统随机偶联的安全性更好，药代动力学行为可预测性也更强。因而定点偶联技术有望成为ADC开发的“标配”，而非差异化优势。

此外，随着双抗ADC、Fc工程化和新型连接子等改良策略的优势逐步被临床验证，这些技术平台将展现出持续的竞争力。从更长期来看，前药型ADC如果能在多个适应症中验证其安全窗优势，有望为高毒性载荷ADC带来新的解决方案。

实际应用中，这些策略并不是此消彼长的关系，而是相互协同的。未来的创新ADC大概率会以定点偶联为基础，在此基础上叠加双特异性、前药型、新型连接子等差异化特性，实现“模块化组合”。当前的研发已经体现出这一趋势。

康宁杰瑞自主研发的JSKN021的IND申请今年3月刚获得NMPA受理，这款产品是全球首创的采用双抗双载荷思路设计的ADC。作为一种靶向EGFR/HER3的ADC，JSKN021通过糖基定点偶联技术将两种不同细胞毒性载荷定点、定量偶联至抗体的Fc区域，因而该分子具有更高的均一性。

通过定点偶联+双抗的组合设计，JSKN021在临床前研究中即表现出特有的高稳定性与安全性。

当然，技术的融合只是安全性改良的一个环节，更重要的是ADC整体设计理念的系统性。

“如果看整个行业的发展阶段，ADC安全性改良已经从过去偏经验驱动的优化，进入到现在更强调系统工程和平台协同的阶段”，睿智医药马兴泉博士告诉动脉网。当前，大家不再只是盯着某一个点做局部改良，而是在靶点、抗体、linker、payload、偶联方式、分析表征、工艺开发和临床转化之间整体去看治疗窗。“这个变化非常重要，因为它意味着ADC的竞争，正在从谁做得出来，转向谁能把疗效、安全性和可开发性一起做出来。”

据马兴泉博士透露，睿智医药现有的开发体系，不是只做某一个点，而是把连接子设计、偶联构建、分析表征、体内外评价以及早期CMC串成完整证据链。据悉，睿智医药已经建立了新一代的CP-C2LP™技术平台。作为一种二次元甚至多次元的毒素释放控制模式，这一技术平台能在保持药效的情况下，对ADC安全性有良好的改善，还能对一些特殊的payload提升生物偶联效率，进而进一步提升安全性及有效性。

由此可见，ADC的安全性改良已经被药企纳入了整体的研发体系中，进行通盘考虑。安全性改良已经变成了全链条系统工程。

04

安全性是精准递送的前提

安全性改良的层层递进，最终指向一个朴素的事实：患者需要的不是“疗效更强”，而是更好的治疗药物。

随着技术的发展，偶联药物领域也在发生深刻的变革，即从一个追求极致细胞杀伤的“魔术子弹”，演变为一个可编程、模块化的精准药物递送系统。

ADC最初只携带高毒性化疗药物以杀死快速分裂的肿瘤细胞。而现在，payload已扩展到各类非细胞毒性物质，如用于自身免疫病的糖皮质激素受体调节剂，以及可进行基因调控的寡核苷酸等。此外，PDC、RDC等新形态也展现出临床价值。偶联药物的多元化使得治疗领域从肿瘤拓展至更广阔的适应症，为治疗自身免疫病、遗传病等提供了可能。

但无论偶联药物的形态如何演变，安全性都是跨适应症拓展的前提。

*封面图片来源：123rf

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