上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
慢性炎症是衰老的核心标志，是导致多种衰老相关疾病的关键驱动因素。细胞衰老是慢性炎症的核心诱因，衰老细胞会持续分泌大量的炎症因子、趋化因子和蛋白酶，形成衰老相关分泌表型（SASP）。然而，目前尚不清楚哪种免疫细胞介导衰老相关的慢性炎症。
巨噬细胞，是先天免疫系统中的长寿细胞，且具有代谢灵活性，巨噬细胞本身在激活时，也会表现出许多与衰老细胞相似的特征。因此，巨噬细胞能否发生真正的细胞衰老？如何区分其衰老或激活状态？始终缺乏明确答案。
2026年4月16日，美国加州大学研究团队在"Nature Aging"期刊上发表了一篇题为" p21+TREM2+ senescent macrophages fuel inflammaging and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease "的研究论文。
研究显示，表达p21和TREM2的衰老巨噬细胞，是驱动慢性炎症、衰老、脂肪肝的核心原因，胆固醇过载可直接诱导巨噬细胞发生细胞衰老，并释放炎症因子，而一种口服BCL-2抑制剂ABT-263（Navitoclax），能精准清除这些衰老巨噬细胞，显著降低慢性炎症、并逆转肝脏病变。
图源：论文截图
在这项研究中，研究团队利用人类巨噬细胞和小鼠模型，通过DNA损伤、胆固醇过载诱导巨噬细胞发生细胞衰老，并结合动物实验、临床样本验证，全面揭示了衰老巨噬细胞介导衰老相关慢性炎症的机制。
结果发现，巨噬细胞在DNA损伤（如辐射或化疗药物）时，会进入稳定的衰老状态，表现出细胞周期停滞、核形态异常等典型衰老特征。
更关键的是，衰老巨噬细胞高表达p21和TREM2，并释放大量炎症因子，而非传统衰老标志物p16，p16甚至低表达。这颠覆了既往以p16标记巨噬细胞衰老的认知，表明p21是鉴定衰老巨噬细胞更可靠的标志。
进一步分析发现，衰老巨噬细胞的线粒体DNA会泄漏至胞质，通过CMPK2-cGAS-STING通路激活I型干扰素反应，释放大量炎症因子，成为慢性炎症的核心源头。而敲除CMPK2，能成功阻断这一炎症因子释放。
此外，实验证实，胆固醇过载也能直接诱导巨噬细胞发生细胞衰老，高表达p21和TREM2，并释放炎症因子。这可能解释了肥胖、高胆固醇人群易发生慢性炎症、慢性肝病的分子机制。
ABT-263能精准清除衰老巨噬细胞（图源：论文截图）
重要的是，衰老巨噬细胞在老年小鼠、MASLD模型小鼠肝脏中显著积累，且与年龄呈正相关。更重要的是，在人类肝硬化组织中，衰老巨噬细胞也显著富集，提示这类细胞也参与人类慢性肝病进展。
最令人振奋的是，一种口服BCL-2抑制剂ABT-263（Navitoclax），能高效、选择性诱导高表达p21的衰老巨噬细胞凋亡，而对正常巨噬细胞无影响。
在衰老小鼠和MASLD小鼠模型中，口服ABT-263治疗，可将肝脏中衰老巨噬细胞数量从约50%降至10%，显著降低肝脏、全身炎症水平，并改善肝脏脂肪变性、减少肝脏脂肪累积。
综上，这项研究首次明确了衰老巨噬细胞的分子标志：高表达p21和TREM2，并证实衰老巨噬细胞是驱动慢性炎症、脂肪肝的关键推手，而靶向清除衰老巨噬细胞可显著降低慢性炎症、改善脂肪肝。
同时，p21和TREM2也是可药物靶向的治疗靶点，未来，可开发靶向衰老巨噬细胞的药物或基因工具，有望延缓炎症衰老，改善老年人群的健康寿命。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s43587-026-01101-6
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