Mol Cell封面文章 | 周志鹏团队揭示线粒体翻译延伸调控氧化磷酸化复合体生成的机制

线粒体通过氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）生成ATP，为细胞提供能量。作为半自主细胞器，线粒体拥有自身的基因组。在进化过程中，线粒体基因组绝大多数基因已经丢失或转移到细胞核，仅保留少数基因。值得注意的是，这些保留下来的基因大多编码膜蛋白，并且是OXPHOS复合体的核心亚基，对复合体的组装和功能至关重要。

为表达这少数几个线粒体编码的OXPHOS亚基，细胞依赖大量核基因编码蛋白。这些蛋白在细胞质中合成后被运输到线粒体，参与线粒体DNA复制、转录、翻译及蛋白质稳态维持等过程。其中，线粒体翻译的精确调控对于维持OXPHOS功能尤为关键。已有研究表明，线粒体翻译异常与多种线粒体疾病及神经退行性疾病密切相关。

在线粒体中，负责合成OXPHOS亚基的核糖体通常锚定在线粒体内膜附近。在线粒体翻译延伸过程中，新生多肽的合成与其折叠、膜插入以及复合体组装等事件紧密耦联。然而，线粒体翻译延伸速度是否受到调控，以及这种调控是否影响OXPHOS复合体的生成和功能等重要问题，仍有待深入研究。

2026年4月16日，华中农业大学周志鹏课题组在Molecular Cell以封面论文在线发表题为Mitochondrial translation elongation controls OXPHOS biogenesis by coordinating the synthesis and folding of mitochondrially encoded proteins的研究论文。该研究以粗糙脉孢菌（Neurospora crassa）为模式生物，揭示了线粒体rRNA甲基转移酶MRM1通过其N端内在无序区（intrinsically disordered region，IDR）同时结合线粒体核糖体和mRNA，抑制线粒体翻译延伸速度，从而促进OXPHOS亚基折叠、摸插入以及复合体生成的分子机制。该工作不仅阐明了线粒体翻译延伸调控的分子机制，也揭示了翻译延伸动力学在线粒体功能稳态中的重要作用。

在真核生物中，MRM1负责催化线粒体大亚基rRNA保守P-loop位点的2′-O-甲基化修饰。与酵母和人中的同源蛋白类似，粗糙脉孢菌MRM1含有线粒体靶向序列（MTS）、底物结合结构域（SUB）和甲基转移酶结构域（MET）；不同的是，其MTS与SUB之间还含有一段约300个氨基酸的IDR。为确定其催化位点，研究团队利用Nm-seq技术证明，MRM1负责催化23S rRNA第2453位鸟苷的2′-O-甲基化修饰（Gm2453）。进一步研究表明，缺失SUB或MET导致该修饰消失，而缺失IDR则不影响其甲基化活性。

研究发现，MRM1缺失导致粗糙脉孢菌线粒体生成增加，但功能受损，其主要原因是线粒体编码OXPHOS亚基的蛋白水平下降，进而影响OXPHOS复合体生成。更有意思的是，MRM1对OXPHOS复合体生成的调控依赖其IDR，而非其甲基转移酶活性。

进一步机制研究表明，MRM1的IDR含有两个功能区域：核糖体结合模体（ribosome-associated motif，RAM）和RNA结合模体（RNA-binding motif，RBM），分别介导其与线粒体核糖体以及所有线粒体mRNA的结合。虽然这两种相互作用彼此独立，但破坏其中任一种结合都会加快线粒体翻译延伸速度。翻译加快虽然会增加线粒体编码亚基的合成量，却会扰乱其共翻译折叠和膜整合，最终损害OXPHOS复合体组装和线粒体功能。重要的是，使用线粒体翻译延伸抑制剂处理后，这些缺陷可以得到部分恢复，进一步证明了翻译延伸速度调控对OXPHOS生成的重要性。

此外，研究还发现，MRM1的IDR仅存在于288种子囊菌门真菌中，其中包括20种重要病原真菌。在重要植物病原真菌稻瘟菌中，缺失MRM1的IDR会显著削弱其致病力。相比之下，稻瘟菌宿主植物以及人类中的MRM1同源蛋白均不含该IDR。该结果提示，未来有望以MRM1与线粒体核糖体的相互作用为靶点，开发针对病原真菌的广谱、绿色、低毒杀菌策略。

综上，该研究阐明了MRM1作为全局因子调控线粒体翻译延伸速度的新机制，揭示了翻译延伸调控在线粒体编码蛋白生成与OXPHOS复合体组装中的关键作用。该工作不仅加深了我们对线粒体功能稳态维持机制的认识，也为线粒体翻译异常相关疾病研究及新型抗真菌策略开发提供了新的理论基础。

华中农业大学生命科学技术学院博士研究生谢吕欣、任书超、张丽和王子卿为该论文共同第一作者，华中农业大学生命科学技术学院周志鹏教授为通讯作者。德克萨斯大学西南医学中心刘一教授、芝加哥大学何川教授、华中农业大学植物科学技术学院陈小林教授以及生命科学技术学院徐曙彤教授等合作团队为本研究提供了重要支持。

原文链接：https://www.cell.com/molecular-cell/abstract/S1097-2765(26)00193-0

周志鹏教授课题组长期聚焦翻译调控的机制与功能研究，已建立Ribo-seq、tRNA-seq、体外无细胞翻译体系和线粒体体外翻译体系等实验与分析平台，研究方向涵盖真菌发育、真菌-植物互作和植物发育等领域。目前，课题组正与中国医学科学院张晓荣课题组联合招收博士后，研究方向聚焦新型翻译组学方法开发以及翻译异常在神经退行性疾病中的机制及干预（1–2名）。实验室氛围融洽，诚邀有志于翻译研究的博士生和博士后加入。实验室网址：华中农业大学教师主页平台管理系统--华中农业大学周志鹏课题组--中文主页--首页

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