先天性鱼鳞病中的牙齿异常：病例报告与文献综述

摘要

本文报告一例1日龄女性患儿，表现为角膜炎-鱼鳞病-耳聋（KID）综合征特征及先天性牙齿（出生时即有牙）。基因分析确认GJB2 263C和A88V的新发致病性变异，与KID综合征一致。先天性牙齿被及时拔除以避免误吸风险。本综述描述了已报道与牙齿异常相关的鱼鳞病亚型，强调了早期牙科转诊的必要性以及长期随访的重要性。

关键词：先天性、外胚层发育不良、遗传性、鱼鳞病、先天性牙齿、新生儿疾病与异常、牙齿异常

1. 引言

鱼鳞病是一组角化障碍性疾病，因皮肤分化异常及脱屑导致皮肤出现"鱼鳞状"外观。大多数鱼鳞病为遗传性，但也存在获得性形式。关于先天性鱼鳞病中牙齿异常的文献较少，主要以孤立病例报告为主。本综述报告一例患有角膜炎-鱼鳞病-耳聋（KID）综合征并伴有先天性牙齿的婴儿，并对遗传性鱼鳞病患者牙齿异常进行综述，描述牙齿异常的类型、相关鱼鳞病亚型及其对长期口腔健康的影响。

1.1 病例报告

一例胎龄32周出生的1日龄女性患儿，产后病程中出现早产肺病、代谢性酸中毒、弥漫性皮肤鳞屑及先天性牙齿。妊娠史包括母亲单纯疱疹病毒（HSV）感染和宫内生长受限，无近亲婚配史及家族鱼鳞病史。体格检查发现弥漫性过度角化鳞屑性斑块、脱发、掌跖角化病及营养不良性指甲（图1a）。前下颌区可见两颗先天性牙齿（图1b）。HSV PCR拭子及培养结果为阴性。全外显子组测序显示GJB2 263C和A88V新发致病性变异，确诊为KID综合征。GJB2 A88V致病性变异已知可导致严重KID综合征，在婴儿期或幼儿期致死；GJB2 263C与单独感音神经性耳聋或综合征性耳聋相关。经牙科会诊后及时拔除先天性牙齿以避免误吸。患儿继续使用润肤剂，并定期接受眼科检查和耳部清洁。

2. 方法

采用Ovid MEDLINE（1946–2024年）和EMBASE（1974–2024年）进行文献检索。检索词包括："ichthyosis（鱼鳞病）"、"ichthyoses（鱼鳞病复数）"、"teeth（牙齿）"、"tooth（牙）"、"oral（口腔）"、"intraoral（口内）"、"dentition（牙列）"、"dental（牙科）"和"dental health（口腔健康）"。纳入标准为报告鱼鳞病患者合并牙齿异常的英文文章。排除非英文文章、涉及外胚层发育不良重叠、厚甲综合征或红角化皮病的文章，以及无法从美国国家医学图书馆获取的文章。由两名评估者（SM和MC）进行资格评估，分歧由第三名评估者（AH）裁决。使用Covidence进行去重和综述。记录性别、年龄、原籍国、鱼鳞病类型、牙科表现及基因突变。鱼鳞病分为非综合征型（仅有皮肤表现）和综合征型。牙科表现按异常类型分类：结构、萌出、数量和龋齿。结构缺陷包括牙齿形状、大小、釉质和颜色异常。萌出包括导致错颌畸形、滞留、先天性牙齿及牙间隙异常的时间性紊乱。数量指牙齿数目异常，如少牙畸形、多牙畸形或无牙畸形。龋齿指牙齿龋坏，可能与上述任何异常有关。未特定分类涵盖缺乏充分解释或描述的表现。

3. 结果

在Ovid Medline和EMBASE的初步检索中共获得1871项研究，其中94篇英文文章符合纳入标准（图2）。

3.1 人口统计学

来自28个国家的94篇文章共描述154例患者，其中48.1%（74/154）为男性，42.2%（65/154）为女性，9.7%（15/154）性别未说明。89%（137/154）的患者报告了就诊年龄，年龄范围为0至72岁，平均年龄16岁。

3.2 鱼鳞病亚型

共报告8种综合征型鱼鳞病：Sjögren-Larsson综合征（SLS）、KID综合征、毛发硫营养不良（TTD）、新生儿鱼鳞病-硬化性胆管炎（NISCH）综合征、毛囊性鱼鳞病伴脱发和畏光（IFAP）综合征、Netherton综合征、鱼鳞病-少毛综合征及X染色体显性遗传软骨发育不全点状骨化症。5种非综合征型鱼鳞病：寻常型鱼鳞病、常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病（ARCI）、丑角鱼鳞病、固醇硫酸酯酶缺乏症（X连锁隐性遗传鱼鳞病）及表皮松解性鱼鳞病。报告最多的鱼鳞病亚型为SLS，占24%（37/154）；KID综合征占18.8%（29/154）；TTD占16.2%（25/154）；ARCI占10.4%（16/154）。其余亚型各占患者比例均低于10%（表1）。

表1. 鱼鳞病中报告的牙齿异常鱼鳞病亚型相关基因突变患者数（%）结构异常萌出异常数量异常龋齿未特定所有鱼鳞病—N=15463 (40.9%)26 (16.9%)17 (11%)79 (51.3%)15 (9.7%)综合征型Sjögren-Larsson综合征（SLS）ALDH3A237 (24%)12 (32.4%)5 (13.5%)1 (2.7%)22 (59.5%)10 (27%)角膜炎-鱼鳞病-耳聋（KID）综合征GJB2, AP1B129 (18.8%)14 (48.3%)6 (20.7%)3 (10.3%)17 (58.6%)0 (0%)毛发硫营养不良（TTD）ERCC2, ERCC3, GTF2H5, MPLKIP25 (16.2%)8 (32%)4 (16%)1 (4%)14 (56%)2 (8%)新生儿鱼鳞病-硬化性胆管炎（NISCH）综合征CLDN111 (7.1%)10 (90.9%)0 (0%)1 (9.1%)0 (0%)0 (0%)毛囊性鱼鳞病伴脱发和畏光（IFAP）综合征MBTPS22 (1.3%)1 (50%)1 (50%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)鱼鳞病-少毛综合征ST142 (1.3%)2 (100%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)Netherton综合征SPINK52 (1.3%)1 (50%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)1 (50%)X染色体显性遗传软骨发育不全点状骨化症EBP1 (0.7%)1 (100%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)非综合征型常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病（ARCI）TGM1, NIPAL4, CYP4F22等16 (10.4%)5 (31.3%)2 (12.5%)6 (37.5%)10 (62.5%)1 (6.3%)寻常型鱼鳞病FLG15 (9.7%)2 (13.3%)5 (33.3%)0 (0%)13 (86.7%)0 (0%)丑角鱼鳞病ABCA12, KDSR4 (2.6%)1 (25%)1 (25%)1 (25%)2 (50%)0 (0%)表皮松解性鱼鳞病KRT10; KRT13 (1.9%)1 (33.3%)0 (0%)2 (66.7%)1 (33.3%)0 (0%)固醇硫酸酯酶缺乏症（X连锁隐性遗传鱼鳞病）STS3 (1.9%)2 (66.7%)0 (0%)0 (0%)0 (0%)1 (33.3%)未知亚型鱼鳞病CLDN10934 (2.6%)3 (75%)2 (50%)2 (50%)0 (0%)0 (0%)3.3 牙齿异常

两种最常见的牙科表现为龋齿（51.3%）和结构异常（40.9%），包括形状、大小、釉质和颜色的缺陷。

4. 讨论

关于鱼鳞病中牙齿异常的文献较为匮乏，主要由孤立病例报告构成。本综合综述揭示了综合征型和非综合征型鱼鳞病中牙齿异常的谱系。

结构异常和龋齿形成最为常见，可能与遗传、环境和行为因素有关。关于唾液成分的研究表明，唾液具有防龋机制，包括缓冲pH、牙齿再矿化、黏膜润滑和细菌防御。已在ARCI中报告的口干症通过唾液分泌减少而增加龋齿易感性。此外，常用于治疗鱼鳞病的口服维A酸可引起口干症。HELIX综合征（少汗、电解质失衡、泪腺功能障碍、鱼鳞病和口干症）患者因口干症而出现釉质磨损和龋齿。

口腔卫生不良也可能导致龋齿。在重度鱼鳞病中，皮肤干燥、紧绷和弹性减低可引起不适，导致黏膜创伤，从而减少刷牙和口腔护理。在35例与健康人对比的SLS患者中，SLS患者龋齿指数更高，釉质发育不全更多。40岁以上的SLS患者中，无牙颌也较为常见。居住在机构化环境中的患者龋齿患病率较低，可能与饮食习惯更受控制及获得口腔卫生帮助有关。SLS患者还可能存在神经肌肉表现，使刷牙困难。在37例SLS患者中，多例存在上肢神经肌肉症状，包括27例（73%）肌张力增高、22例（59%）轻瘫及1例（2.7%）全身性肌张力低下。

鱼鳞病可能与釉质成分异常有关。毛发硫营养不良患者以硫缺乏性毛发为特征，鉴于角蛋白含硫量高，牙釉质中的角蛋白可能也存在缺乏。值得注意的是，骨质硬化症在TTD中通常罕见，但在我们的TTD患者中6例（24%）存在此表现。角蛋白在釉质中的重量比例不足1%，但它在维持牙齿结构和强度方面发挥重要作用。多种毛发角蛋白存在于成釉细胞（分泌釉质的细胞）和成熟釉质中。上皮毛发角蛋白（KRT75）致病性变异携带者面临釉质结构改变和机械完整性异常的风险，导致更多龋齿。

导致矿化缺陷的基因变异与牙齿异常有关。例如，CNNM4编码的金属离子转运体在形成釉质和牙本质的细胞中表达，CNNM4致病性变异与Jalili综合征相关，该综合征由于严重的镁失衡导致锥杆营养不良及釉质和牙本质的矿化缺陷。本综述中10%的ARCI患者由NIPAL4缺陷所致，该基因编码参与表皮脂质加工的镁转运蛋白，提示镁失衡与ARCI的牙齿异常有关。

有趣的是，皮肤和牙齿的发育有共同的胚胎起源。牙齿由胚胎外胚层和中胚层发育而来，牙釉质源自外胚层，保护牙齿免受物理、热和化学损伤。其他牙齿组织，包括牙本质、牙髓、牙骨质和牙周韧带，来源于相关间充质细胞。同样，皮肤也来源于外胚层。已知外胚层发育不良，即以两个或多个外胚层结构先天缺陷为特征的遗传性疾病，可引起牙齿异常，如乳牙偏小、恒牙少牙或无牙、锥形牙或钉状牙、牙齿过早脱落、牙齿萌出延迟及釉质缺陷。厚甲综合征是一种出生时或婴儿期起病的罕见角化障碍，症状包括鱼鳞病样掌跖角化病和增厚营养不良性指甲，可伴先天性牙齿。鱼鳞病中观察到的牙齿异常提示鱼鳞病可能与外胚层发育不良处于同一疾病谱。KID综合征是本研究中第二常见的鱼鳞病，已知涉及多种外胚层结构缺陷，包括毛发、皮肤、牙齿和指甲。正如我们KID综合征患者的案例以及文献中报告的大量牙齿异常种类所示，这两种诊断之间的关系可能比以往认为的更为密切。

本研究的局限性在于依赖对已报告病例的回顾性综述。由于釉质形成缺陷会增加龋齿形成风险，釉质形成异常可能未被报告，从而导致相对于结构缺陷，龋齿形成的估计偏高。此外，15例（9.7%）患者未包含具体牙科表现，被归类为"未特定"。值得注意的是，其中10例SLS患者据报告至少已戴全口义齿10年，最年轻者为40岁。尽管缺乏细节，龋齿形成可能在无望牙齿的早期拔除中起到了一定作用，这突显了早期和长期牙科评估的重要性。最后，本综述纳入了35例SLS患者的病例系列，其中32例纳入本研究，因此可能相对高估了SLS中牙齿异常的真实发生率。

佳学基因鱼鳞病基因检测案例

佳学基因长期致力于鱼鳞病及相关遗传性皮肤病的基因检测工作，积累了丰富的临床案例与检测经验。以下为部分代表性检测案例，涵盖多种鱼鳞病亚型的基因诊断，为临床精准治疗和遗传咨询提供了有力支持。

• 案例一：KID综合征（角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征）
  患者为新生儿，出生后即出现皮肤鳞屑、角膜病变及听力障碍。佳学基因通过全外显子组测序（WES）检测到GJB2基因新发致病性变异，明确诊断为KID综合征，为早期干预和家庭遗传咨询提供了依据。

• 案例二：常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病（ARCI）
  患者为幼儿，全身皮肤呈板层状鳞屑，伴红皮病。基因检测发现TGM1基因纯合突变，诊断为板层状鱼鳞病，指导了后续维A酸类药物治疗方案的制定。

• 案例三：Sjögren-Larsson综合征（SLS）
  患者表现为鱼鳞病合并痉挛性截瘫及智力障碍。佳学基因检测发现ALDH3A2基因复合杂合突变，确诊为SLS，并为患者家庭提供了再发风险评估。

• 案例四：丑角鱼鳞病
  新生儿出生即呈"盔甲"样皮肤，病情危重。通过ABCA12基因检测确诊，帮助临床团队制定了紧急护理方案，并指导后续产前诊断。

• 案例五：X连锁隐性遗传鱼鳞病（固醇硫酸酯酶缺乏症）
  男性患者自幼皮肤干燥、鳞屑，女性携带者表现轻微。STS基因缺失检测确认诊断，并对家系中潜在携带者进行了筛查。

佳学基因的鱼鳞病基因检测服务涵盖全外显子组测序、靶向基因panel检测及染色体微阵列分析等多种技术手段，能够对上述各类鱼鳞病亚型实现精准的基因诊断，为患者的个体化治疗、遗传咨询及产前诊断提供全方位支持。如需了解更多检测信息，欢迎联系佳学基因专业团队。

5. 结论

本综述强调了对鱼鳞病患者进行仔细口腔检查和牙科评估的必要性。在先天性牙齿的罕见病例中，需要更紧急的评估以避免误吸、外伤性溃疡和喂养困难。早期转诊至儿童牙科可强化良好的口腔卫生习惯，成年期的长期随访可减少拔牙并改善口腔健康。口干症的管理可进一步预防龋齿和口腔感染。

知情同意

患者家属已书面同意在《儿科皮肤病学》期刊发表可识别信息，包括照片、病史及本病例报告和文献综述中的详细内容。本病例报告和文献综述的所有作者均已同意发表。