北京
文 | 氨基观察
默沙东一项秘密项目被意外公开。
Oncology Pipeline的一篇报道指出，默沙东在TROP2赛道并不只有SAC-TMT（MK-2870），还存在一条未充分披露的管线—MK-6837。该线索来自以色列临床试验注册系统的条目细节，该注册内容提示MK-6837为一款TROP2 ADC资产。
尽管公司方面并未对此作出回应，但已经确认该药的作用机制。
无论是出于扩大应用场景还是规避交易条款的目的，MK-6837一直都没有被暴露任何信息，但依然无法回避默沙东藏了一手的事实。
双重押注
尽管公司并未公开结构，但通过在WIPO专利数据库检索”TROP2 & MERCK”，或许能够揭开MK-6837（WO2024226388）的真面目。
从专利信息推断，该药为一款包含PNU-159682（PNU）衍生物的TROP2 ADC。
PUN是一种高活性的蒽环类药物代谢产物，属于强效DNA拓扑异构酶II（Topo II）抑制剂。其细胞毒活性较经典Topo II抑制剂阿霉素提升约三个数量级，相较其母体奈莫柔比星也显著增强。而SAC-TMT的载荷KL610023则是贝洛替康衍生物，属于Topo I抑制剂。
Topo I抑制剂与Topo II抑制剂均是DNA损伤机制，但形式不同。Topo I抑制剂诱导单链断裂，而Topo II抑制剂直接介导DNA双链切割，造成更强杀伤和更广细胞周期覆盖。当然代价同样明显。以Topo II为载荷的ADC毒性明显，常伴随骨髓抑制、心脏毒性等风险。
但其在Topo I耐药背景或DNA损伤修复缺陷肿瘤中，具备潜在价值。围绕这一逻辑再看MK-6837的临床设计确实如此，适应症为单药以及联合K药治疗对常规治疗无效的晚期/转移性实体瘤患者。
从临床推进节奏来看，clinical数据显示，MK-6837的临床研究该开始于2024年7月，目前已完成全部168名患者入组。然而一直没有预测判定该药是TROP2 ADC机制，一方面是默沙东的隐蔽工作做的很好，另一方面也是默沙东对SAC-TMT的“全力押注”。
公司官网显示，默沙东已经开展了SAC-TMT针对包括非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌在内，涉及一线到后线的共17项临床，计划招募超过15000名患者。无论是投入力度还是战略优先级，SAC-TMT都是默沙东重点关注的管线。
综合临床设计和专利来看，MK-6837通过载荷差异，补充SAC-TMT场景。
全面布局
事实上，保留机制相同或同靶点管线的内部竞争，是MNC常规操作。
如强生的JNJ-9543744是一款抗EGFR×cMET的ADC，目前正开展针对非小细胞肺癌等实体瘤的1期临床，而唯一一款获批的同靶点双抗药物Rybrevant也归属于强生。
近期强生表示将在AACR大会上公布其结构设计和临床前结果，但事实上公布同样是“被迫的”，其分子信息来源于一家参与临床试验的研发中心。与默沙东一样，强生选择了保密。
但并不是所有MNC都隐藏自己的想法，以Pfizer为例，其在减重赛道的布局同样是内部竞争，但思路已经很清晰：与中国企业合作引入ecnoglutide，快速切入中国区域市场，后续还有通过收购布局如MET-097i等资产，提升未来竞争力。
当然，竞争的前提是商业可验证。近期诺华与Synnovation就一款PI3Kα抑制剂SNV4818达成合作，此前已拥有首款获批治疗乳腺癌的PI3Kα抑制剂Piqray，此次交易的目的是对乳腺癌市场的夺权。
而在BCMA靶点上，BMS完成了多重布局。除一款已上市的CAR-T疗法Abecma，近期管线增加了一款BCMAxGPRC5D CAR-T疗法，同样是针对多发性骨髓瘤治疗。
虽然不知道默沙东最终的考量，但有趣的是，其在推进SAC-TMT曾表示，“这种广泛的布局反映了我们的信念， ADC有望成为默沙东K药专利悬崖后的核心‘主力产品。”
如今随着MK-6837显现，这一表述出现了新的解读：所谓“主力产品”，可能并非单一分子，而是同一靶点的竞争。
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