Nat Metab+Nat Commun | 吴颖团队合作揭示新型巨噬细胞亚群促进组织再生修复的关键新机制

组织再生对于稳态维持和疾病进展具有关键意义。机体内可再生的组织或器官（如肝脏、骨骼肌、皮肤及血管等），在损伤后通过一系列高度调控的修复与再生过程恢复形态和功能稳态，该过程需要涉及包括损伤微环境中的细胞感知、效应机制激活以及细胞的增殖和分化等多种细胞类型的时空动态互作网络的精密调控。组织修复与再生能力是决定功能稳态恢复或疾病发生的关键因素，而“过度”修复也会引起病理副作用。因此，深度解析调控血管损伤修复的关键因素和分子机制，丰富组织损伤修复调控机理的理论认知，探索血管再狭窄临床防治的新策略，具有重要的理论意义和社会价值。修复型巨噬细胞在损伤组织再生和稳态修复中发挥重要作用，但是其主要特征和形成的调控机制仍不清楚。

近日，浙江省立同德医院/浙江省中医药大学吴颖团队联合浙江大学转化医学研究院闪波团队、中国科学院上海药物所邵孟乐团队，分别在Nat Metabolism和Nat Communications杂志上发表了文章Lipid-dependent accrual of a subset of monocyte-derived macrophages is essential for tissue regeneration和Perivascular mesenchymal cells instruct ST2+ reparative macrophages to promote endovascular injury-induced neointimal hyperplasia in mice，揭示了促修复巨噬细胞新亚群形成和激活机制及其在损伤诱导的肝脏再生和血管再狭窄中的重要作用。

1. 新型脂炎性髓系巨噬细胞（LIMMs）通过代谢应激与免疫调控的交互作用促进肝再生

肝脏损伤可诱发高度调控的再生反应，其中免疫网络重塑与代谢重编程发挥重要作用，但二者如何交互协调肝再生修复仍未明晰。损伤导致的脂质涌入和免疫细胞浸润是肝再生修复的关键环节，然而脂代谢重编程与促修复免疫反应之间的关联机制尚未阐明。

此前研究发现巨噬细胞内质网应激在调控脂肪组织代谢功能紊乱及代谢性炎症中发挥关键作用。在此基础上，吴颖带领团队成员进一步聚焦肝再生的关键调控机制，在Nat Metab杂志上发表题为Lipid-dependent accrual of a subset of monocyte-derived macrophages is essential for tissue regeneration的研究论文，将内质网应激介导的代谢重编程与免疫调控网络交互机制从代谢性炎症拓展至组织再生修复领域，揭示了脂质不仅是细胞再生的物质与能量基础，更可作为关键信号分子激活巨噬细胞代谢应激通路，充当肝脏脂代谢重编程与促修复免疫反应的关键细胞连接节点。

团队成员通过整合单细胞转录组、多色流式、脂质组学及条件性基因敲除小鼠模型，深度解析了脂代谢与免疫调控网络在肝再生中的交互机制，研究鉴定出损伤肝脏中特异的一类兼具脂质富集和炎性激活特征的单核细胞来源巨噬细胞亚群，即脂炎性巨噬细胞（Lipo-inflammatory Monocyte-derived Macrophages, LIMMs），在肝再生修复中的重要调控作用。研究发现该亚群在转录组和脂质谱上与肝脏驻留Kupffer细胞以及肝脏内其他髓系巨噬细胞显著不同，而损伤后肝脏内该亚群募集不足会显著降低肝再生修复能力，且该细胞促再生功能依赖于CD36及其介导的胞内脂质积累和代谢重编程。在机制层面，LIMMs的脂质代谢重编程促进神经酰胺合成，进而激活内质网应激IRE1α通路并增强IL-6表达，从而驱动肝再生。揭示了CD36介导的脂积累和神经酰胺合成在促修复免疫反应中的关键地位，并明确了内质网应激蛋白IRE1偶联巨噬细胞脂代谢重塑与促修复免疫应答的作用机制。这些研究发现促进了细胞应激、代谢稳态与免疫反应有机互作体系的新发展，拓展了对内质网应激在代谢稳态感应与免疫调控功能方面的新认知，提供了组织细胞代谢应激与免疫调控交互机制的研究新范式，并为靶向代谢-免疫-再生轴促进组织稳态提供了新依据。

该工作获得Nat Metab同期配发题为Transientsteatosisreprograms MDMs for liver regeneration的专评文章，两位国际肝脏领域专家专文指出：“该研究拓展了与再生相关的脂肪变性框架……突出了一个此前未被充分认识的免疫代谢途径，而该途径对有效的肝脏再生至关重要”，充分肯定了研究的原创性与重要性。

2.修复型巨噬细胞受血管壁间充质细胞调控并介导血管新内膜增生和再狭窄

血管内皮损伤后将引起血管壁发生修复，“过度”修复将导致新生内膜增生，是动脉粥样硬化、血管再狭窄、高血压及动脉瘤等多种心血管疾病的核心病理特征【8】，也是临床上支架植入手术常见并发症。血管壁微环境在血管损伤修复中扮演重要角色，损伤诱发血管壁内巨噬细胞等介导的免疫应答以及免疫调控网络重塑【9】，同时也引起细胞糖、脂、氨基酸等关键代谢通路的重编程。修复型巨噬细胞在损伤组织再生和稳态修复中发挥重要作用，但是其主要特征和形成的调控机制仍不清楚。血管壁免疫调控网络重塑的主要特征和调控机制仍不清楚，损伤应答机制在修复型巨噬细胞中的作用亟需深入研究。

团队发表在Nat Communications上题为Perivascular mesenchymal cells instruct ST2+ reparative macrophages to promote endovascular injury-induced neointimal hyperplasia in mice的研究论文，深度描绘了血管壁再生修复的分子细胞时序性变化特征，揭示了间充质细胞损伤响应机制及其在血管壁免疫网络重塑中的关键作用，鉴定并发现了一类修复型巨噬细胞的募集和活性调控的关键机制，明确靶向IL-33-ST2-OPN轴可缓解损伤血管修复引起的新内膜增生。

团队成员利用单细胞转录组与多色光谱流式技术，系统描绘了内皮损伤修复过程中血管壁中细胞动态变化图谱，发现血管壁中巨噬细胞的时序性变化规律，并鉴定了一类高表达ST2受体的修复型巨噬细胞亚群（RepMACs）在平滑肌细胞增殖中发挥关键促进作用；利用多种转基因敲除进一步发现，血管壁间充质细胞感应内皮损伤信号而特异性表达的免疫因子IL-33，促进ST2+ RepMACs的募集并激活其骨桥蛋白的表达与分泌，进而促进平滑肌细胞增殖和新内膜增生；局部水凝胶植入递送靶向IL-33或骨桥蛋白的siRNA可显著缓解损伤血管再狭窄。该研究阐明了损伤血管壁中促修复型免疫应答的关键调控机制，揭示IL-33-ST2-OPN轴通过介导间充质细胞与巨噬细胞互作，在促血管修复中发挥关键作用，为临床支架植入引起的血管再狭窄提供新思路。

这些研究发现推动了对损伤应激下细胞网络动态变化特征和调控机制的深入理解，拓展了对细胞互作维持组织稳态、促进再生修复作用的新认知，为血管再狭窄的治疗新策略提供了参考。

吴颖研究员、闪波研究员和邵孟乐研究员为研究工作的共同通讯作者。该研究工作也得到了中科院上海药物所冯岁寒研究员、重庆医科大学阮雄中教授、浙江大学转化医学研究院史鹏教授等合作者的大力支持。

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01480-5

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68587-x

闪波和吴颖团队长期致力于研究代谢组织生理和病理微环境形成机制，近期研究结果以通讯作者（含共同）发表于Nat Metab, J Exp Med, Nat Commun, Cell Reports等国际主流学术期刊上，团队长期招聘博士后和科研人员，详细信息请见：https://person.zju.edu.cn/shanbo，热诚欢迎有志于代谢疾病研究的青年人才加入。

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