双重变异引发的健康逆袭：从两种有害疾病到重生之路

太平洋西北研究所（PNRI）的科学家们推翻了一个长期以来的遗传学观点：即继承两个相同基因的有害变异总是会导致疾病加重。然而，研究小组发现，在许多情况下，两个有害变异实际上可以恢复正常的蛋白质功能。

他们的研究成果发表在《美国国家科学院院刊》。

基因变异的相互作用

这项研究主要关注一种叫做精氨酸琥珀酸裂解酶（ASL）的人类酶，它在体内清除有毒氨方面起着关键作用。ASL中的变异会降低其活性，导致尿素循环障碍症，这是一类罕见且可能危及生命的代谢疾病。

通过实验测量几千个单独的变异及其组合的功能影响，PNRI的研究人员发现，超过60%的单独有害变异在组合在一起时，可以将酶的活性恢复到健康水平。

“这项工作表明，遗传变异在许多重要情况下并不是独立作用的，”PNRI研究员及研究的主要作者米歇尔·唐博士说。“对于一组特定的基因，我们用来预测疾病风险的默认假设根本不适用。”

理解基因内互补现象

这种现象被称为基因内互补。当一个变异造成的损害被同一蛋白质的不同部分的另一个变异抵消时，就会发生这种情况。这一机制最早由弗朗西斯·克里克和莱斯利·奥尔格于1964年提出，但直到现在，这一机制还没有经过系统测试，也未能在大规模上显示出其普遍性或可预测性。

这项研究由PNRI的达德利实验室的科学家们领导，与儿童国家医院、圣犹达儿童研究医院、乔治梅森大学和华盛顿大学的临床医生和研究人员合作。

AI模型预测变异效应

为了让这些相互作用变得可预测，研究团队开发了一种基于AI的模型，该模型准确预测了两个变异是否会恢复蛋白质功能。该模型在预测ASL中的基因内互补和第二种人类酶富马酸酶的功能恢复方面达到了近100%的准确率，这表明这些规则在整个人类基因组中是适用范围广泛的。

“我们已经证明，在许多情况下，两种有害变异可以协同作用以恢复蛋白质的功能，”这项研究的负责人、PNRI高级研究员艾梅·达德利（Aimée Dudley）博士说。“这种遗传相互作用并不是孤立的例外，而是一种广泛存在且常常被忽视的变异相互作用的方式，尤其是在罕见疾病的背景下。”

研究人员估计，大约4%的人类基因具有允许这种类型相互作用的结构特征。对于这些基因，常规的遗传预测可能会高估疾病风险，特别是对于携带同一基因的两种不同变异的人。