斑马鱼揭示压力激素受体如何塑造大脑与行为的新发现

压力是身体对各种挑战和日常问题的自然反应，本质上是无害的状态。虽然短期压力是一种常见的体验，甚至可能是有益的，但急性或长期的压力反应与多种神经精神疾病相关，包括抑郁症和焦虑症。

人类和大多数其他脊椎动物压力反应的一个关键因素是皮质醇，这种激素会与大脑中的两种蛋白质结合，分别称为矿物皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR），这两种受体通常是成对作用的，形成称为二聚体的单位。

二聚体可以由两个相同的受体（即同源二聚体）或一个MR和一个GR（即异源二聚体）组成。虽然神经科学家过去观察到异源二聚体，但它们对压力相关的行为和大脑变化的影响至今仍不太清楚。

荷兰莱顿大学的研究人员最近进行了一项研究，旨在探讨MR/GR异源二聚体是如何影响在压力下的斑马鱼的行为和大脑。

他们的研究结果，发表在Molecular Psychiatry上，表明由一个MR受体和一个GR受体组成的二聚体的形成在斑马鱼受到压力时促使大脑功能和行为发生变化，并可能在其他脊椎动物中也有类似影响。

论文的资深作者Marcel JM Schaaf告诉Medical Xpress：“激励我们开展这项研究的发现是Erin Faught提出的，当时她还是Matt Vijayan（卡尔加里大学）实验室的博士后。”

“她发现，使用来自MR和GR敲除系的斑马鱼幼虫，MR和GR都是某些皮质醇诱导的行为变化所必需的。在随后的Marie Curie博士后研究期间，她在我位于莱顿大学（荷兰）的团队中测试了这一假设，即这种效应是这两个受体之间异源二聚体化的结果。”

压力对斑马鱼大脑的影响

作为研究的一部分，Faught和Schaaf创建了只能形成同源或异源二聚体的压力激素受体的基因改造版本。这使他们能够对斑马鱼进行基因工程改造，使其具有特定的MR和GR组合，从而研究这些组合在压力下是如何影响它们的行为和大脑活动的。

斑马鱼是神经科学家常用的研究对象，因为观察它们的大脑和监测它们的行为相对简单。此外，它们可以被基因工程改造，以观察特定的大脑过程或探索特定受体在孤立状态下的作用。

“我们成功生成了缺失同源或异源二聚体受体的突变MR和GR的组合，”Schaaf解释道。“我们可以在斑马鱼幼虫中表达这些受体，并研究皮质醇对它们行为的影响效果。”

值得注意的是，研究人员发现，只有当MR和GR受体形成异源二聚体时，皮质醇才会改变斑马鱼的行为。这些不同受体控制着基因，使大脑不同部分之间通过兴奋性神经递质谷氨酸进行信息传递。

“我们展示了皮质醇对行为的影响依赖于异源二聚体，这是首次在体内系统中证明这些异源二聚体的生理意义，”Schaaf补充道。

"此外，我们发现MR/GR异二聚体特异性调节了与谷氨酸能系统相关的基因转录，这反过来又影响了其他神经递质系统，如GABA能和5-羟色胺能系统."

加深对心理健康障碍的理解

这项最新研究的结果为我们提供了新的见解，揭示了压力可能如何导致某些心理健康障碍，尤其是焦虑障碍的生物过程。

研究小组还特别指出，破坏编码特定谷氨酸受体的基因可以阻止压力引起的斑马鱼行为变化。

如果在其他脊椎动物中得到验证，并最终在人类中也能得到验证，研究小组的观察结果可能会帮助我们更好地理解压力如何导致某些精神障碍的发展或加重相关症状。

在未来，他们可能还会帮助设计与压力信号通路相关的人类模型的替代治疗方法。

“我们的发现可能解释了某些压力引起的行为效应（例如，焦虑样行为），因此可能有助于开发治疗压力相关心理疾病的方法，”Schaaf补充道。

“我们现在想探索三个不同的研究方向。首先，我们计划进一步研究MR/GR异二聚体在大脑中的下游影响。我们还希望研究异二聚体在其他系统（例如，免疫系统）中的作用，并看看其他类固醇受体（例如，AR）是否形成类似的异二聚体。”

更多信息，请参阅： Erin Faught 等，矿物皮质激素和糖皮质激素受体形成异构二聚体。这些异构二聚体通过调节谷氨酸能信号，介导皮质醇引起的行为变化，分子精神病学（2025）。 数字对象标识符（DOI）：10.1038/s41380-025-03389-z。