上海
阿尔茨海默病（也就是老年痴呆）不只是“记性变差”那么简单，它背后是大脑里有毒蛋白堆积、氧化损伤、慢性发炎，最后导致神经细胞死亡。
基于此，国家烟草质量监督检验中心侯宏卫、陈欢研究团队在《Materials Today Bio》杂志发表了“Intranasal delivery of Odorranalectin-modified lipid nanoparticles for multi-targeted therapy of Alzheimer's disease”揭示了用于阿尔茨海默病多靶点治疗的奥蟾凝集素修饰脂质纳米粒的鼻内递送。
本研究开发了一种新型鼻喷纳米药物（siB/QU@L-OL）能同时递送两种活性成分：靶向BACE1的siRNA和抗氧化抗炎的槲皮素。借助奥蟾凝集素（OL）修饰，该纳米粒可“搭便车”穿过鼻腔黏液，高效进入大脑。在阿尔茨海默病小鼠模型中，它有效降低Aβ斑块、减轻氧化损伤和神经炎症，保护神经元并显著改善记忆功能。这一策略为AD的无创、协同治疗提供了新思路。
图一 siB/QU@L-OL的制备与表征
本研究采用微流控技术成功制备了一种鼻用脂质纳米粒（siB/QU@L-OL），用于共递送BACE1 siRNA（siB）和槲皮素（QU）。该纳米粒粒径均一（约105 nm）、稳定性好，在模拟鼻腔环境中不易被降解且具有良好的生物相容性，对神经细胞、鼻上皮细胞无明显毒性，也不引起溶血。
通过优化配方，siRNA包封率达93.5%，槲皮素包封率和载药量分别为47.3%和7.4%。OL通过化学偶联修饰到纳米粒表面，使其能结合鼻腔嗅上皮的糖受体，有助于穿越黏液屏障、靶向入脑。理化表征显示，OL修饰后粒径略增、Zeta电位转为弱正电，透射电镜证实颗粒呈球形。
该纳米粒的pKa为6.77，处于理想范围，有利于在酸性内体中逃逸并释放药物；其槲皮素释放具有pH响应性，在生理条件下释放缓慢，而在酸性环境（如AD脑部微环境）中加速释放，有望实现病灶精准给药。
综上，siB/QU@L-OL具备高效载药、良好稳定性和安全性，为AD的无创鼻脑递送与协同治疗提供了可靠平台。
图二 鼻-脑靶向效率的体外和体内评估
为验证OL修饰是否能提升脂质纳米粒的鼻-脑递送效率，研究者首先确认OL成功连接到纳米粒表面并保留其生物活性。血凝实验显示，siB/QU@L-OL能像游离臭蛙素一样引起红细胞聚集。
由于OL可特异性识别嗅上皮上的L-岩藻糖，研究团队利用表达该糖基的Caco-2细胞构建体外鼻上皮模型。结果显示，OL修饰的纳米粒跨屏障转运效率显著提高：12小时和36小时后，进入基底侧神经细胞的量分别比未修饰组高出78%和114%且不破坏上皮屏障完整性。
在活体小鼠实验中，鼻喷Cy5.5标记的纳米粒后，OL修饰组脑部荧光信号更强、持续更久，12小时达峰，强度是未修饰组的1.74倍。离体成像进一步证实，药物主要通过嗅球和三叉神经通路入脑并在海马和皮层等关键区域富集更高。虽然大部分纳米粒最终经肝脏清除，但OL修饰显著提升了脑靶向效率。
图三 8月龄APP/PS1小鼠脂质纳米粒治疗的行为学评估
在APP/PS1阿尔茨海默病小鼠模型中，研究团队通过鼻喷给药30天，比较了不同治疗方案的效果。
结果显示：单用siB（靶向Aβ生成）或单用槲皮素（QU，抗氧化抗炎）均能部分改善小鼠的认知和探索行为；而联合使用siB与QU的纳米制剂（siB/QU@L-OL）效果最优：小鼠更愿意探索新环境（旷场实验中央区域活动显著增加，）； 对新物体的记忆识别能力几乎恢复到正常水平（新物体识别实验）； 空间记忆也明显提升（Y迷宫中新臂探索时间最长）。
所有治疗组小鼠体重稳定，无运动障碍，说明药物安全、耐受性好。
总之：siB与QU协同作用，通过鼻脑递送显著改善AD小鼠的多种认知缺陷。
图四 AD多靶点治疗的体内评估
研究发现，siB/QU@L-OL不仅改善AD小鼠的认知功能，还通过多靶点机制发挥全面神经保护作用：激活抗氧化通路：该制剂激活了PI3K/Akt信号，促进Nrf2入核，上调HO-1、NQO1等抗氧化酶，显著降低脑内氧化应激（ROS水平下降最明显）。抑制Aβ生成与沉积：siB有效沉默BACE1，减少Aβ产生；免疫荧光显示，siB/QU@L-OL组脑内Aβ斑块最少。
缓解神经炎症：治疗后，促炎因子（IL-6、IL-1β、TNF-α）下降，抗炎因子IL-4回升，炎症环境明显改善。
保护神经元：NeuN和尼氏染色显示，联合治疗组神经元数量最多、结构最完整，损伤最轻。其中，siB（降Aβ）与QU（抗氧化抗炎）协同作用，效果优于单用任一成分。
总结
综上所述，本研究构建的奥蟾凝集素修饰脂质纳米粒（siB/QU@L-OL）通过鼻腔高效递送siB与槲皮素入脑，协同抑制Aβ生成、氧化应激和神经炎症，显著改善阿尔茨海默病小鼠的认知功能。该平台集靶向递送与多机制干预于一体，为阿尔茨海默病的无创、多靶点纳米治疗提供了新思路和转化基础。
文章来源：
https://doi.org/10.1016/j.mtbio.2026.102764
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