北京
近日，上海交通大学丁铲教授与中国农业科学院上海兽医研究所孙英杰研究员团队在《Autophagy》（影响因子14.3）连续在线发表三篇研究论文，系统解析了新城疫病毒（Newcastle disease virus，NDV）操控细胞器选择性自噬的分子机制。系列研究分别揭示了NDV通过诱导线粒体自噬、脂滴自噬和高尔基体自噬，重塑宿主细胞代谢网络并调控病毒复制和细胞死亡进程。这些发现为深入理解病毒高效复制及其溶瘤机制提供了新的理论视角。
细胞器是细胞代谢、信号传导、稳态维持及命运决定的基本功能单元，不同细胞器分工协作，共同构成维持细胞生存与功能的动态调控网络。细胞自噬作为细胞重要的自主调控过程，通过形成双层膜结构的自噬体，将受损蛋白质或细胞器运送至溶酶体进行降解和循环利用，在维持细胞内物质周转与稳态平衡中发挥关键作用。病毒与细胞的相互作用可归纳为“劫持、重塑与损伤”三大主题，其发生贯穿感染与复制全过程。在病毒感染过程中，对特定细胞器功能的重编程和利用，是病毒高效复制及其引发细胞病理变化的关键环节。NDV作为一种重要的溶瘤病毒，其复制高度依赖细胞自噬；在劫持宿主合成系统和代谢资源完成自身复制的同时，也会诱导细胞器应激损伤、自噬激活乃至细胞死亡。围绕这一科学问题，研究团队系统揭示了NDV通过细胞器选择性自噬调控宿主代谢与细胞命运的全新机制。
1.劫持线粒体选择性自噬，驱动氨基酸代谢重编程
线粒体作为细胞的“能量工厂”，不仅为细胞活动供能，还参与代谢调节与信号传导等多种生理过程。研究团队发现，NDV感染破坏线粒体空间分布与动态平衡（融合/分裂），导致其结构损伤并碎片化，进而通过线粒体自噬途径被清除。值得注意的是，尽管线粒体表面的天然免疫中枢信号分子MAVS在此过程中被降解，但干扰素产生通路并未受到有效抑制，提示病毒诱导线粒体自噬可能具有独立于免疫逃逸的其他作用。进一步研究表明，NDV诱导的线粒体自噬导致宿主细胞内游离氨基酸积累，这种氨基酸代谢重编程有利于病毒复制。该研究证实，NDV通过降解线粒体回收氨基酸，为病毒蛋白质合成与基因组复制提供必需原料。
2. 操控脂噬过程，获取病毒出芽关键脂质
脂滴（lipid droplets，LDs）是动态的脂质储存细胞器，在代谢调控和病理过程中发挥重要作用。研究发现，NDV感染诱导细胞内甘油三酯降解，并通过p62/SQSTM1介导的脂滴自噬动员脂滴储存的脂质资源。其中，不饱和脂肪酸-甘油三酯（UFA-TAG）被大量消耗，其降解释放的不饱和脂肪酸可被病毒优先利用，且外源补充不饱和脂肪酸能够显著促进病毒复制；机制研究进一步表明，不饱和脂肪酸-磷脂酰胆碱（UFA-PC）在感染细胞中同样明显下降，提示这些脂肪酸被迅速整合进入磷脂酰胆碱等膜磷脂的合成过程，以补充子代病毒出芽所需的囊膜成分。实验结果显示，无论是抑制脂滴自噬，还是阻断不饱和脂肪酸供应，均可显著抑制病毒复制。该研究表明，NDV诱导脂滴自噬的核心目的是动员脂滴中的不饱和脂肪酸，以满足病毒囊膜形成和出芽释放的物质需求。
NDV操纵脂滴自噬促进病毒出芽的模式图
3. 激活高尔基体应激与自噬，诱导铁死亡发生
高尔基体是真核细胞内重要的膜系统枢纽与分泌工厂，被称为“蛋白质分拣站”，同时也是动态的信号整合与代谢调控中心。研究团队发现，NDV感染引发高尔基体应激，导致其损伤解体，并最终通过选择性自噬途径被降解。伴随这一过程，高尔基体关键驻留蛋白ARF1也明显减少。ARF1作为小G蛋白家族成员，是维持细胞器间通讯、脂肪酸代谢和氧化还原稳态的重要因子。其下调可导致细胞内活性氧积累和脂质过氧化增强，进而诱导以铁依赖性脂质过氧化为特征的细胞死亡，即铁死亡。进一步实验表明，抑制高尔基体应激可有效阻断NDV诱导的铁死亡，并抑制病毒复制。该研究表明，NDV通过激活高尔基体应激与自噬，破坏ARF1介导的氧化还原稳态，从而推动细胞走向铁死亡。
NDV通过诱导高尔基体自噬促进铁死亡发生的模式图
该系列研究系统阐明，NDV可分别诱导线粒体自噬、脂滴自噬和高尔基体自噬，进而调控宿主氨基酸代谢、脂质代谢重编程及铁死亡进程。
NDV诱导线粒体自噬、脂噬和高尔基体自噬的机制模式图
结合团队前期关于NDV通过线粒体自噬重塑细胞供能方式（Gong et al., 2021, Autophagy）以及通过过氧化物酶体自噬调控铁死亡发生（Jiang et al., 2025, Cell Reports）的研究，表明NDV感染后呈现出“泛细胞器自噬”特征。不同类型细胞器自噬的发生，使细胞器原有的产能、储能和分泌等生理功能被重新编程，转化为支持病毒复制和传播的有利条件，并深刻影响细胞命运。上述发现进一步深化了对病毒—宿主互作机制的理解，揭示了细胞器选择性自噬在病毒感染中的多重作用。
NDV感染引起泛细胞器应激和选择性自噬
中国农业科学院上海兽医研究所博士后屈阳，博士生杨梦青、阚先进、任善会、陈娟为上述三篇论文的第一作者或共同第一作者。丁铲教授与孙英杰研究员为共同通讯作者。研究获得国家自然科学基金重点项目、重点国际合作项目及“十四五”国家重点研发计划等资助。
文章链接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2624746
https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2642980
https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2653010
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