Cell子刊：李子明/施奇惠/陆舜等通过空间多组学阐明了混合型小细胞肺癌的演变和异质性

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

混合型小细胞肺癌（cSCLC）是一种罕见且研究不足的小细胞肺癌（SCLC）亚型，约占所有 SCLC 病例的 2%-5%。cSCLC 在病理上由小细胞肺癌（SCLC）与包括肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）或大细胞神经内分泌癌（LCNEC）在内的任何非小细胞肺癌（NSCLC）亚型成分混合而成。

cSCLC 的诊断主要依据手术切除肿瘤标本的病理评估，由于小活检可能无法捕捉到肿瘤的全部组织学多样性，因此，在晚期不可切除患者中，cSCLC 往往被漏诊。

2026 年 4 月 10 日，上海交通大学医学院附属胸科医院李子明主任医师、复旦大学生物医学研究院施奇惠研究员、上海交通大学医学院附属胸科医院陆舜主任医师及瑞典卡罗林斯卡学院、美国系统生物学研究院、上海嘉会国际医院的研究人员合作，在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Spatial multi-omics unveils the monoclonal origin, neuroendocrine plasticity, and microenvironment niches in combined small-cell lung cancer 的研究论文。

该研究通过空间多组学揭示了混合型小细胞肺癌（cSCLC）的单克隆起源、神经内分泌可塑性及微环境生态。

混合型小细胞肺癌（cSCLC）是一种具有混合组织学成分的侵袭性小细胞肺癌亚型，其异质性较强且预后比初发小细胞肺癌差，但由于对其生物学特性、谱系可塑性以及肿瘤微环境（TME）的分子层面了解有限，cSCLC 通常仍按小细胞肺癌进行治疗。

在这项最新研究中，研究团队对 19 例未经治疗的混合型小细胞肺癌（cSCLC）患者的肿瘤进行了空间全外显子组测序、空间转录组学和单核 RNA 测序。不同的组织学成分具有单克隆起源，而差异则与不同的突变和拷贝数改变模式相关。这些研究结果定义了具有不同肿瘤微环境（TME）和免疫景观的空间上相互排斥或相互交织的肿瘤区域；富含侵袭性成纤维细胞亚型的成纤维细胞丰富的边界可能塑造 TME 和治疗响应。该研究还发现了谱系可塑性，包括腺癌向小细胞肺癌的转分化和小细胞肺癌亚型共存，并开发了一个 4 基因混合型小细胞肺癌检测器——cSCLC Detector，这是一种基于突变的灵敏检测方法，可提高组织和液体活检中 cSCLC 的检测率。

该研究的核心发现：

• 空间多区域全外显子组测序支持 cSCLC 组织学类型中单克隆起源；

• COL11A1+ 肿瘤相关成纤维细胞（CAF）S3 样屏障将肿瘤区域分隔开，并与免疫排斥现象相关联；

• 空间/单细胞组学捕获了非小细胞肺癌向小细胞肺癌的转变及小细胞肺癌亚型的可塑性；

• 一种 4 基因 cSCLC 检测器可在组织和循环肿瘤 DNA 中识别 cSCLC。

总的来说，这项研究阐明了混合型小细胞肺癌（cSCLC）的演变和异质性，强调了针对这种侵袭性亚型制定个性化诊断和治疗策略的必要性。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00158-8