学科前沿 | 上海中医药大学龙华医院叶青团队在《Movement Disorders》发表帕金...

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上海中医药大学龙华医院叶青团队在《Movement Disorders》发表帕金森病细胞特异性遗传机制研究，为中医“颤证”理论提供分子生物学视角 PPS

近日，上海中医药大学龙华医院脑病一科叶青团队联合新加坡国立神经科学研究院（NNI）Eng King Tan及周志东教授团队共同完成的研究成果，以“Cell-Type-Specific Causal Inference Unveils Novel Targets for Parkinson's Disease”为题，在神经病学与运动障碍领域的顶级国际期刊《Movement Disorders》正式发表。脑病一科顾思纯为第一作者，叶青为通讯作者。

【帕金森病遗传机制的细胞类型特异性解析】

帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，以黑质多巴胺能神经元选择性丧失、α-突触核蛋白异常聚集及慢性神经炎症为核心病理，临床以静止性震颤、肌强直、运动迟缓为主要表现，严重威胁患者生活质量。全基因组关联研究已鉴定多个PD相关基因组位点，然而不同脑细胞类型对PD的遗传易感性存在根本差异，而常规分析方法无法区分这种细胞层面的异质性，是领域内长期悬而未决的关键科学问题。

为突破上述瓶颈，叶青团队与新加坡NNI合作，构建细胞分层孟德尔随机化（csMR）框架，整合八种主要脑细胞类型的单细胞表达数量性状位点（sc-eQTL）数据与大规模PD全基因组关联研究数据集，结合死后脑组织转录组学、Braak分期相关性分析及药物-基因互作筛查，取得三项核心发现：

1.锁定细胞型特异性因果基因。系统性共定位分析识别出显著共定位信号，解析出ARL17A、ARL17B、KANSL1、LRRC37A跨七种细胞类型的显著因果关联。

2.厘清风险与保护的双向细胞型机制。ARL17A在抑制性神经元、星形胶质细胞及少突胶质前体细胞中呈现一致性风险效应；ARL17B与LRRC37A则在内皮细胞、兴奋性及抑制性神经元等多种细胞类型中发挥保护作用。上述基因表达水平与Braak病理分期动态相关，提示其主动参与疾病进展过程，而非仅赋予静态遗传易感性。

3.提名潜在临床可及靶点。药物-基因互作筛查识别出多种化合物的互作关系，包括雷洛昔芬、多佐胺及达那唑等临床药物，为药物再利用策略提供了遗传学依据。

【中医“颤证”理论的现代分子印证】

面对PD多环节交织的复杂病理网络，单一靶点的干预策略具有固有局限性。中医理论的“整体观”为系统性调控提供了独特视角。

PD在中医学中属“颤证”范畴。袁灿兴、叶青团队传承海派中医丁氏内科程门雪学术思想，结合全国名老中医胡建华教授数十年临床实践经验，提出该病核心病机为本虚标实——以肝肾亏虚为本，以毒聚络阻为标。患者年老体弱，肾精渐亏，致肝肾阴虚，水

涵木，风阳上扰，此为本虚之基；肝肾阴虚致合成代谢不足，机体继而衍生“痰瘀毒互结”的标实证态——肾虚水不归源，肝虚失于疏泄，脾虚水停成痰，聚痰成瘀，胶着难分，终致脑络壅滞、脑窍失用。

该研究在细胞类型特异性层面揭示了PD遗传风险的异质性机制，ARL17B、LRRC37A等保护性基因随病理进展的动态耗竭，与“肝肾精亏、脑窍失养”的本虚演进存在深层对应；多细胞类型交织的遗传风险网络，亦与“痰瘀毒互结、壅塞脑络”的标实格局在生物学层面呈现呼应。这为从“整体观”出发、系统性干预PD复杂病理网络提供了新的科学参照。

研究得到国家自然科学基金、上海申康医院发展中心及上海市卫生健康委员会等项目资助。未来，团队将持续推动中医“颤证”理论的现代化阐释与临床转化，为PD的中西医结合防治提供新策略与新方案。

美编排版：王子怡

文章审核：宋抒昊 王子怡 罗琪

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