Nature：合成超级增强子赋能基因疗法，一次注射，精准清除肿瘤，长期防复发

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

在基因治疗中，通常采用细胞类型特异性启动子来限制治疗性载荷只在需要治疗的特定器官/组织或细胞中表达，以减少不必要的潜在风险。然而，这些启动子在活性强度、细胞选择性和序列长度方面，通常存在不足。

2026 年 4 月 8 日，爱丁堡大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Synthetic super-enhancers enable precision viral immunotherapy 的研究论文。

该研究通过将多个功能验证的增强子片段组装成合成超级增强子（SSE），赋能精准病毒免疫疗法——只杀肿瘤、不伤害健康细胞。在侵袭性胶质母细胞瘤小鼠模型中，实现了单次注射、肿瘤清零、防止复发的强大抗癌效果。

基因疗法需要在特定细胞群体中实现治疗载荷的靶向表达，以达到适宜的治疗剂量并最大程度减少脱靶效应。为实现这种选择性，可探索多种策略，包括递送途径、病毒衣壳工程以及调控元件（例如启动子、增强子、非翻译区和终止信号）。

增强子（enhancer）通过转录因子结合基序（TF-binding motif，TFBM）高密度募集互补的转录因子（TF），从而决定细胞类型特异性表达。然而，天然增强子在应用于基因治疗载体时往往存在局限性，例如尺寸、增强强度、选择性及序列质量未达最优。

构建人工启动子和人工增强子的策略通常集中于筛选小型（约 10 bp）合成 TFBM 并将其组装成串联重复结构。但这种方法存在不足，因其缺乏天然 TFBM 语法规则（包括 TFBM 的间距、顺序、方向及亲和力），而这些要素对细胞类型选择性至关重要。

细胞类型特异性增强子在基因组中常常聚集在一起形成超级增强子（Super-enhancer）。超级增强子通常通过低亲和力基序的局部聚集来调控与细胞身份相关的转录程序。这会导致与细胞谱系和信转导相关的转录因子以高密度结合，从而促进 RNA 聚合酶 II 的募集和高转录输出。

因此，研究团队提出，可以通过将与不同基因相关的天然增强子片段组装成多组分阵列，然后进行功能筛选以识别所需的活性和选择性来设计合成超级增强子（Synthetic Super-enhancer，SSE）。由此产生的转基因调控元件将捕获定义特定细胞类型和信号转导状态的转录因子组合的基本语法，此类合成超级增强子在基因治疗应用中可能具有重大价值。

接下来，研究团队将胶质母细胞瘤（GBM）作为研究对象来测试合成超级增强子平台。GBM 是一种无法治愈的脑癌，由具有胎儿神经干细胞样表型的细胞驱动，这些细胞被称为胶质母细胞瘤干细胞（GSC），它们高表达与神经干细胞和祖细胞相关的主控转录因子，包括SOX2、SOX9。

研究团队设计了一个包含 4579 个 160bp 长度的增强子片段的质粒库进行功能筛选，从中筛选出了 32 个表现出极高 GSC 选择性的增强子片段。SOX9 以同源二聚体的形式与这些增强子片段结合，并与 SOX2 协同作用，触发大型多聚转录因子复合物的形成。研究团队将其中 4 个最优片段串联，构建出了合成超级增强子（SSE），其中SSE-7在多种遗传背景的 GSC 中都表现出极强的转录活性，强度可与强启动子 CMV 媲美，而在正常神经元、星型胶质细胞等细胞中几乎处于关闭状态。

进一步研究显示，SSE-7的激活不仅依赖于 SOX2 和 SOX9 的表达，还需要 MAPK-ERK 等癌症信号通路，这表明 SSE-7 实际上是一个“逻辑门”，只有当细胞同时具备干性特征和致癌信号时才会开启。这种精密的调控机制，确保了治疗的高度特异性——只攻击真正的肿瘤干细胞，不影响正常细胞。

接下来，研究团队将这些发现转化为了基因疗法，他们使用腺相关病毒（AAV）载体递送，由 SSE-7 驱动双重载荷：细胞毒性基因单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-TK）和免疫调控因子IL-12。HSV-TK 将更昔洛韦（GCV）转化为具有细胞毒性的核苷类似物，从而杀死 GSC，而 IL-12 能改善肿瘤免疫微环境并诱导免疫记忆。

在侵袭性胶质母细胞瘤小鼠模型中，单次局部注射基于 AAV-SSE-7 的基因疗法，便产生了强大的效果：24 只实验小鼠中有 20 只实现了肿瘤的完全清除，且在长达 11 个月的观察期内未见复发。更重要的是，IL-12 的表达成功改善了肿瘤微环境，诱导了强烈的 T 细胞免疫记忆，对康复小鼠再次接种肿瘤细胞时，小鼠表现出了完美的抵抗力。因此，这一治疗策略不仅从内部瓦解了肿瘤，更在外部筑起了长久的免疫防线。

研究团队进一步在原代人胶质母细胞瘤组织和正常大脑皮层样本中验证了 AAV-SSE-7 疗法的活性与选择性，证实了该研究的转化医学价值。

总的来说，合成超级增强子（SSE）通过精准调控定义 GSC 表型的核心转录程序，实现了精准免疫激活。这一策略在需要精确控制特定细胞状态中转基因表达的其他应用场景中也具有广泛潜力。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10329-6