结核分枝杆菌如何巧妙抵御外源DNA威胁？

印度科学学院（IISc）与数学科学研究所（IMSc）的研究人员发现，结核分枝杆菌中的一种关键蛋白质如何帮助其抵御外源DNA插入基因组的影响。了解这种名为Lsr2的蛋白质的功能，可能有助于开发针对它的药物，从而更有效地抗击结核病。

印度科学学院生物化学系的助理教授、该研究的通讯作者Mahipal Ganji说：“这蛋白质很有研究价值，因为它控制着细菌中许多基因。”

科学家们之前已经证明，Lsr2对结核分枝杆菌（Mtb）感染其他生物非常重要。

Lsr2蛋白如何沉默外源DNA的表达

在一项发表在期刊Nucleic Acids Research上的研究中，研究小组发现该蛋白质能够沉默结核分枝杆菌（Mtb）DNA中外源生物（如病毒）可能插入的遗传物质区域。当细胞产生由外源DNA编码的蛋白质时，可能会干扰其自身的功能。因此，细胞识别并阻止这些基因表达至关重要。

蛋白质通常通过结合基因组上特定的碱基序列（腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶或胞嘧啶）来调节DNA表达，并阻止细胞的机制去‘读取’DNA，从而产生蛋白质。

研究小组发现Lsr2结合到富含腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）的大片DNA区域。有趣的是，如果足够多的Lsr2蛋白靠得很近，它们就会开始聚集。这种聚集或凝聚阻止了DNA区域被读取和转录。这是Lsr2用来阻止可能对细菌有害的蛋白质产生的独特机制。

“我们从未预料到这种蛋白质会形成凝聚体，”Ganji说。“我们最初进行单分子实验时，看到了一些迹象，可能它正在形成这些凝聚体的迹象，然后我们进一步进行了调查。”

研究Lsr2所用的技术

研究小组使用了单分子成像、计算机模拟和显微镜相结合的方法，以观察单个Mtb细胞，从而拼凑出这种蛋白质的确切作用机制。他们创建了几条不同浓度碱基的长DNA链，以观察蛋白质的表现。

研究中使用的一种方法允许通过将单链DNA拉伸在一块玻璃上进行成像。这项技术是Ganji在荷兰代尔夫特理工大学做博士后研究时开发的。“目前世界上只有少数实验室使用这种方法，”他解释道。

通过这些技术，他们识别出了 Lsr2 蛋白的哪些部分具体参与形成这些凝聚体。他们发现，蛋白的一个区域对于与其他蛋白分子形成连接至关重要，而另一个区域使其能够附着在 DNA 片段上。

对结核病治疗的启示

Prakshi Gaur，Ganji 实验室的博士生和主要作者之一表示：“Mtb 基因组富含 GC（鸟嘌呤和胞嘧啶）。外源性基因……富含 AT（腺嘌呤和胸腺嘧啶），这就是这个蛋白沉默这些 DNA 区域的原因。”

“如果我们能设计一些针对这些区域的蛋白，我们就可以阻止 Lsr2 形成这些凝聚体，”前硕士生和另一位主要作者 Thejas Satheesh 补充道。这可能是开发干预措施来阻止这种细菌感染其宿主的一种方法。

该团队目前正在研究这些凝聚物如何阻止细菌基因组转录，以及Mtb中其他蛋白质如何与Lsr2相互作用、调节其功能。

更多详情： Prakshi Gaur等，Lsr2与DNA的序列依赖性共同凝聚，阐明了结核分枝杆菌基因组压缩的机制，期刊《核酸研究》（2026）。 DOI: 10.1093/nar/gkaf1428