巨头敲门，miRNA会是下一个风口吗？

来源：市场资讯

（来源：药事纵横）

近期，法国生物科技公司Abivax被MNC并购的传闻在医药圈掀起波澜，尽管事后被传闻其中的礼来（据传价格约175亿美元）和阿斯利康（约157亿美元）一一否认或拒绝置评，但Abivax已再次引起行业关注。上一次引起轰动还是在2025年7月，该公司股价盘前暴涨超400%。

这一切背后，皆源于Abivax核心管线obefazimod的积极III期临床结果。Obefazimod是一款口服小分子药物，用于治疗活动性溃疡性结肠炎（UC），其通过与帽结合复合物（CBC）结合，诱导具有抗炎作用的miR-124表达，以减轻肠道炎症。在大药云集的UC市场，未上市的obefazimod凭背后的miRNA技术路线，频频吸引行业关注。那么，在研发进展突飞猛进的小核酸药物赛道，miRNA为何迟迟没有新药成功上市？在制药巨头关注下，未来，，miRNA疗法会成为小核酸赛道的新风口吗？

十年磨一剑，Obefazimod迎来价值兑现

Abivax成立于2013年，由Truffle Capital投资基金的联合创始人创立，公司专注于开发利用人体自然调节机制治疗慢性炎症性疾。

从成立之初，公司几乎就只有一个核心产品obefazimod，这是一款口服、FIC、增强miR-124表达的创新型疗法。miR-124是一种具有抗炎作用的microRNA，在多种炎症性疾病中常出现表达下调。Obefazimod通过结合CBC，促进长非编码RNA剪接，进而增强miR-124表达，下调IL-6、TNF-α等促炎细胞因子的水平，从而在源头上缓解肠道炎症。

Obefazimod作用机制（图源：Abivax新闻稿）

Obefazimod独特的作用机制，为IBD治疗提供了全新选择。IBD是一种慢性反复发作的肠道炎症性疾病，市场需求巨大，目前尽管已有生物制剂，以及S1P抑制剂，JAK1抑制剂等口服小分子产品上市，但仍有大约三分之一的IBD患者对生物制剂疗法没有反应，而且部分患者对现有小分子药物存在明显的应答减弱问题。

Obefazimod凭借独特的作用机制，为其他机制药物治疗无效或不耐受的患者提供了新选择，而且得到了临床数据验证。

2025年7月，Abivax宣布了Obefazimod针对中重度活动性UC患者的两项III期研究（ABTECT-1和ABTECT-2）进展，研究的主要终点为治疗第8周实现临床缓解的患者比例。

ABTECT-1结果显示，Obefazimod 25mg、50mg剂量组分别有23.8%、21.7%的患者实现临床缓解，远高于安慰剂组的2.5%；分别有37.5%、33.3%的患者实现内镜评分改善，远高于安慰剂组的5.7%。

ABTECT-2结果显示，Obefazimod 25mg、50mg的临床缓解率分别为11.3%、19.8%，远高于安慰剂组的6.3%，且对JAK抑制剂或生物制剂应答不足的难治性患者，仍能发挥显著疗效。

安全性方面，Obefazimod展现出优异的安全性与耐受性，相较于现有JAK抑制剂（如乌帕替尼）具备更好的安全性优势。

ABTECT-1&ABTECT-2研究结果（图源：Abivax新闻稿）

值得一提的是，ABTECT项目是有史以来规模最大的UCIII期研究之一，并且纳入了数量最多的对JAK抑制剂反应不足的患者。在研究结果发布当日，Obefazimod股价暴涨超500%。

Obefazimod凭借市场潜力巨大的适应症、FIC以及临床数据三重优势，使Abivax成为巨头眼中的香饽饽。同时巨头的关注，使得miRNA技术来到台前。

诺奖加持下的miRNA技术

miRNA（微小核糖核酸）是真核生物中广泛存在的、长度约 22 个核苷酸的非编码RNA，最早于1993年由两位美国科学家Victor Ambros和Gary Ruvkun在秀丽隐杆线虫中发现，其通过与靶基因mRNA的 3'UTR区域互补配对，抑制翻译或促使mRNA降解，调控基因表达，参与细胞增殖、分化、凋亡等众多生理病理过程。

2001年，Thomas Tuschl、David Bartel和Victor Ambros三人分别领导的三个研究组在Science杂志同期发文，将这种小RNA命名为microRNA（微小核糖核酸）。自此，miRNA被视为一类具有重要功能的分子。

2003年，研究发现miRNA的生成路径，即由基因组编码的初级miRNA（pri-miRNA）经核内Drosha酶切割生成前体miRNA（pre-miRNA），再通过Exportin-5转运至细胞质，由Dicer酶切割生成成熟miRNA双链，最终加载到RISC复合物中发挥调控作用。

miRNA的生物发生及功能机制（图源：Science）

随后，研究发现miRNA参与细胞分化、发育、凋亡、代谢等几乎所有生理过程，且在肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病等中，miRNA表达谱发生特征性改变，成为疾病诊断和治疗的潜在靶点。

2024年，诺贝尔生理学或医学奖授予了Victor Ambros和Gary Ruvkun，以表彰他们发现了miRNA及其在转录后基因调控中的作用。

图源：瑞典皇家科学院

作为内源性的RNA分子，miRNA疗法的魅力在于广谱的调控作用，单个miRNA可以调控多种mRNA靶点，对应多种生物学功能，因此业界预期miRNA疗法可通过增强/恢复或降低/阻断其功能，来逆转疾病，关于miRNA的研究也呈现爆发式增长。但是，miRNA的临床转化之路充满了曲折。

miRNA的艰难探索历程

miRNA作为小核酸药物的重要组成部分，与小干扰 RNA（siRNA）同属 RNA 干扰领域，但两者的临床转化之路却大相径庭。截至目前，已有多款siRNA药物获批上市，另有60+项目处于临床的不同阶段，但全球范围内尚无miRNA药物获FDA批准上市。

究其原因，主要有以下方面：1.miRNA是内源性产生的，对于miRNA，我们很难像对siRNA那样，设定其基因沉默靶标，很难实现药物的准确靶向基因沉默。而且即使通过算法预测出潜在靶点，验证miRNA的生物学功能也需大量实验，且体外验证结果与体内实际作用可能存在差异。

2.siRNA与miRNA与目标序列的互补模式也存在差异，siRNA与目标序列的互补可以是100%，而miRNA的特异性较差，从20-90%不等，所以miRNA的研发更为困难，目前技术难以完全避免脱靶风险。

3.miRNA分子较小，在体内极易被降解，需要高效载体或化学修饰。但为了更好的接触靶基因或靶蛋白，还需留出识别位点，这增加了研发复杂度，需更好解决递送效率、靶向性和免疫原性等问题。

鉴于上述种种挑战，近年来在miRNA领域折戟的药企不计其数。全球第一款进入I期临床试验的基于miRNA的抗肿瘤疗法是Mirna Therapeutics的MRX34，这是一种miR-34a模拟物。miR-34a是一种肿瘤抑制因子，能够选择性地靶向p53蛋白，在许多肿瘤中表达水平下调。MRX34从2003年开展临床试验，3年后由于严重的免疫介导毒性和患者死亡，公司宣布终止相关临床研究。

2022年，Regulus Therapeutics终止了旗下一款用于治疗Alpert综合征的miR-21模拟物的临床试验。2024年，Viridian Therapeutics终止了其开发的一种用于治疗纤维化的miR-29b模拟物的II期临床试验。

尽管挫折重重，但鉴于miRNA广泛的治疗潜力——miRNA与多种疾病的关联性已被确定，未来其在肿瘤、心血管、代谢性疾病、神经类疾病等领域都有着极大的应用空间，鉴于此，药企对miRNA的布局从未停止。

在困顿中找到出路

目前，针对miRNA 药物的开发，主要集中于两种方式：miRNA模拟物（miRNA mimics）和miRNA抑制剂（miRNA inhibitors）。其中miRNA mimics是合成的寡核苷酸双链，可以模仿体内自然产生的对应的miRNA功能，通过化学修饰，使其实现更优的稳定性和靶向递送特点。miRNA inhibitors是合成的单链RNA，其与目标miRNA形成互补序列，从而抑制相应miRNA的功能；如当前有潜力作为靶点的促癌miRNA有miR-155、miR-10b、miR-21和miR-221等。

基于miRNA的癌症治疗策略（图源：参考2）

目前miRNA领域研发主要以海外药企为主。进展较快的有Causeway Therapeutics的TenoMiR (CWT-001)，这是一种miRNA替代疗法，适应症为肌腱病，目前处于II期。在临床前模型中，TenoMiR通过单次局部注射可显著改善肌腱愈合。

Causeway研发管线（图源：https://causewaytx.com/our-science/pipeline/）

Apic Bio的APB-102是一款治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）肌萎缩侧索硬化症（ALS）的miRNA疗法，由表达miRNA的重组AAVrh10载体组成，旨在降低SOD1的表达，以减缓或潜在逆转SOD1突变患者ALS的进展。SOD1-ALS小鼠模型的临床前研究表明，APB-102大大提高了患病小鼠的生存率。2023年，miRNA领先者UniQure和Apic Bio就APB-102达成合作协议，以1000万美元的预付款等，获得APB-102的全球开发和商业化权利。

另外，UniQure自研的一款miRNA疗法AMT-260也在2025年迎来了新进展。AMT-260通过局部递送两个工程化的miRNA，以抑制GRIK2基因和GluK2异常表达，旨在减少或消除耐药性内侧颞叶癫痫患者的癫痫发作，适应症为难治性内侧颞叶癫痫（MTLE）。在去年公布的I/IIa期临床研究（GenTLE）初步结果中，患者治疗前每月癫痫平均发作7次，用药前30天发作5次，而用药后随访5月仅发作2次，且在最近60天内无发作，并且截至截止日期没有报告严重不良事件。

同样在2025年，诺华以17亿美元收购Regulus Therapeutics，获得核心候选产品Farabursen，适应症为常染色体显性遗传性多囊肾病，来布局miRNA领域。

在国内，与siRNA的热火朝天不同，布局miRNA治疗领域的国内药企仅寥寥数家。正大丰海研发了针对炎症性肠病的口服miRNA诱导剂FHND5032，其通过上调miR-124的水平，同时作用于多条驱动自身免疫性疾病的关键病理生理通路，从上游调节免疫反应。另外，口服剂型为长期慢性疾病管理提供了显著便利。

2026年1月，正大丰海授予美国AI驱动型制药公司Formation Bio在大中华区以外全球独家开发、生产和商业化FHND5032的权益，总金额超过5亿美元。另外，柯菲平、恒瑞、同诺康等也在miR-124赛道有所布局。

从1993年的首次发现到如今设计成药，miRNA的临床研究并没有随着机制清晰而快速推进，但Obefazimod让我们看到了miRNA领域即将迎来价值兑现期。尽管未来仍面临机制探索、工艺合成、递送技术、序列设计等方面的种种挑战，但miRNA已呈现逐渐向好趋势，并已引起巨头关注。miRNA风口已开，期待王者出现。

参考：

1.La Lettre及公司官网等公开信息

2.Menon A, Abd-Aziz N, Khalid K, Poh CL, Naidu R. miRNA: A Promising Therapeutic Target in Cancer. Int J Mol Sci. 2022 Sep 29;23(19):11502. doi: 10.3390/ijms231911502. PMID: 36232799; PMCID: PMC9569513.

3.Menon A, Abd-Aziz N, Khalid K, Poh CL, Naidu R. miRNA: A Promising Therapeutic Target in Cancer. Int J Mol Sci. 2022 Sep 29;23(19):11502. doi: 10.3390/ijms231911502. PMID: 36232799; PMCID: PMC9569513.

4.https://www.uniqure.com/investors-media/press-releases