中国学者6年前的Nature封面论文，如今开启了首个“逆转衰老”基因疗法人体临床试验

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

多年以后，面对首个接受逆转衰老基因治疗的患者，吕垣澄将会回想起在实验室等待同事们调整显微镜焦距的并不遥远的下午。

那时的他还是一名哈佛大学David Sinclair（大卫·辛克莱）实验室的一名博士生，紧张让他几乎忘记了呼吸，面前的载玻片上是他尝试让衰老的视网膜神经细胞“时光倒流”的部分重编程疗法的最新结果。经历了 3 年多的失败后，这一次看起来不同——显微镜下的神经细胞展现出新生迹象。

这意味着他使用的方法成功了——部分重编程让小鼠视网膜神经节细胞恢复到年轻状态，逆转了青光眼小鼠模型和老年小鼠中的视力丧失，从而有望逆转患有青光眼的老年人的视力，甚至还可能让衰老的肾脏、肝脏、大脑等器官恢复年轻活力。

看到最终实验结果时，吕垣澄在实验室欢呼雀跃，与同事们击掌庆祝，但同时又忍不住担心——庆祝是否为时过早。事实证明，这个担心是多余的，在经过 15 个月的审稿修改后，这项研究被Nature接收，并被选为封面论文。

而现在，以这项研究为基础的基因疗法启动了一项人体临床试验，这也是逆转细胞衰老领域的首个获得 FDA 批准的人体临床试验，旨在探究能否安全地将衰老细胞“返老还童”，从而让衰老的组织和器官恢复年轻活力。

David Sinclair（左）、吕垣澄（右）

返老还童因子

一切要从 20 年前说起，当时，京都大学的干细胞生物学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）发现，只需过表达 4 种转录因子——Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc（合称为OSKM，也叫做山中因子），就能将已分化的成熟体细胞重置为胚胎干细胞状态，即诱导多能干细胞（iPSC），而 iPSC 能够再分化为任何类型的细胞，这未再生医学和抗衰老研究打开了新的大门。山中伸弥也因此获得了 2012 年诺贝尔生理学或医学奖。

此后，有研究显示，在体内短暂且重复地开启和关闭山中因子，能够延长早衰症小鼠模型的寿命，还能改善在正常老年小鼠中受损肌肉和胰腺组织的再生。

然而，山中因子中的c-Myc有些特殊，高水平的 c-Myc 可导致癌症，这种潜在安全性问题阻碍了进一步转化应用。

因此，吕垣澄开始尝试去掉 c-Myc，只过表达其余 3 个转录因子——Oct4、Sox2、Klf4，是否仍能发挥作用，这种部分重编程，让细胞退回到更年轻的状态，而不是完全回到干细胞状态。他通过腺相关病毒（AAV）将 Oct4、Sox2、Klf4 递送到小鼠视网膜（OSK 疗法），诱导了视网膜神经节细胞重编程，恢复年轻的表观遗传信息，逆转了青光眼和衰老造成的视力下降，这就是本文开头描述的故事。

几年后的 2023 年，这项研究的合作者Noah Davidsohn进行了另一项实验——通过 AAV 递送 Oct4、Sox2、Klf4 到小鼠全身，成功将野生型老年小鼠的剩余寿命翻倍。Noah Davidsohn如今是一家抗衰老生物技术公司Rejuvenate Bio的首席科学家。

这些研究表明，OSK 疗法在临床前动物模型中不仅有效，而且安全，这为进一步的人体试验的进行铺平了道路。

创纪录的投资

如今，“返老还童”领域的巨大潜力和研究进展吸引了全世界最富有的投资者的目光。2022 年，一家名为Altos Labs的公司成立，该公司以30 亿美元的巨额融资走出隐身模式，这也是生命科学领域有史以来规模最大的单笔融资，投资人包括亚马逊创始人贝索斯，以及脸书早期投资人Yuri Milner等人。Altos Labs 公司的长期计划是通过重编程技术让细胞重新恢复活力，进而扩展到动物乃至人类，最终实现逆转衰老、延长人类寿命的理想。

此后，越来越多的硅谷富豪投入了“返老还童”领域，OpenAI CEOSam Altman投资了一家名为Retro Biosciences的抗衰老研究公司。Coinbase CEOBrian Armstrong则创立了一家名为NewLimit的抗衰老研究公司...

首个人体试验获批

本文开头提及的将进行首次人体临床试验的公司则是由吕垣澄的博士生导师、哈佛大学医学院衰老研究专家David Sinclair（大卫·辛克莱）创立的Life Biosciences。

由于美国食品药品监督管理局（FDA）不将衰老视为一种疾病，因此，Life Biosciences 的 1 期临床试验将针对两种年龄相关的视力丧失疾病——开角型青光眼（OAG）和非动脉性前部缺血性视神经病变（NAION），将使用改造的病毒载体将Oct4、Sox2、Klf4 递送到患者的一只眼睛中，以观察安全性。

Life Biosciences将先治疗不超过 12 名青光眼患者，然后再治疗不超过 6 名NAION 患者，值得一提的是，为了确保安全性，他们添加了基因表达开关，患者只有在使用特定抗生素时才会开启该基因疗法。所有参与者将被随访至少五年时间，以评估该疗法的长期安全性。

该疗法（代号为 ER-100）于 2026 年 1 月获得 FDA 批准进行临床试验，首位受试者已于近日接受注射。

基于 OSK 疗法的细胞部分重编程，能否安全地让人类器官“返老还童”？这项 first in human 的临床试验迈出了关键的第一步。无论最终结果如何，它都代表了人类对抗自然衰老的一次大胆想象与科学进击。

那天在显微镜中看到的图像，如今已被吕垣澄印刷装裱后挂在了客厅，旁边是他年幼儿子的素描。在Nature的采访中，吕垣澄表示，在科研生涯中能有这样一个发现，并将其推进到临床以治疗患者，是非常罕见的，这令人着迷。如今，在 Whitehead 研究所工作的吕垣澄正在继续探索部分重编程，以更深入地了解细胞在发育时间倒流过程中所发生的变化。他表示，虽然部分重编程很复杂，但潜力巨大，前景乐观。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2975-4

https://www.nature.com/articles/d41586-026-01024-7